Les projets soutenus

QSOX1, un biomarqueur de l’insuffisance cardiaque aigue

Participants au projet : J.M. Launay, C. Collet, D. Logeart, A. Mebazza, M.F. Seronde, P.Manivet, M.Sadoune, R.Merval, J.L. Samuel, S.Laribi, E.Gayat

FCR_Participants_ACS

Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€

L’insuffisance cardiaque est un problème de santé publique qui atteint jusqu’à 10 % de la population âgée de plus de 80 ans et qui reste associée à une mortalité importante. Il est donc important de trouver et de valider de nouveaux biomarqueurs présents dans le sang, faciles à doser, et qui aident au diagnostic et à la prédiction pronostique de la maladie. Parmi les rares biomarqueurs existants, notre équipe a montré qu’un nouveau biomarqueur, QSOX1, semblait avoir une valeur diagnostique au moins égale à celle du marqueur de référence, le BNP (peptide natriurétique de type B). Nos recherches démontrent en outre que QSOX1 est augmenté dans le cœur chez l’animal dès le début de la défaillance cardiaque aiguë.

Notre projet de recherche translationnelle, c’est-à-dire conduit à la fois chez l’animal et chez l’homme, vise : premièrement chez l’homme à établir si ce biomarqueur a aussi une valeur pronostique ; deuxièmement chez l’animal, à comprendre plus exactement le rôle de ce biomarqueur en le faisant soit surexprimer, soit disparaître dans des modèles expérimentaux d’insuffisance cardiaque.

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L’insuffisance cardiaque (IC), constitue un des problèmes clé de santé publique dans le monde. Dans ce contexte, améliorer l’efficacité diagnostique de l’étiologie cardiaque d’une dyspnée aiguë est un enjeu majeur (social et économique), en particulier dans les services d’urgence. La décompensation aiguë d’un patient avec IC (ICA) est de causes multiples et son diagnostic peut être difficile. La mortalité importante des patients IC en décompensation aiguë peut être reliée à l’absence d’examen simple (biomarqueurs plasmatiques) aidant à établir la cause de leur dyspnée aiguë. Depuis peu, le dosage des peptides natriurétiques (PNs) est devenu le critère de référence pour affirmer le diagnostic d’IC et/ou d’ICA. Cependant, les limites de ce dosage comme la zone grise (100 < BNP < 400 pg/mL) restreignent la puissance de cet examen en absence d’autres biomarqueurs spécifiques de l’ICA.

Pour répondre à ce besoin, nous avons entrepris une recherche sans à priori via une stratégie de protéomique et métabolomique et nous avons identifié QSOX1 comme un biomarqueur d’intérêt. Le taux plasmatique de QSOX1 apparaît spécifique et sensible pour aider au diagnostic d’ICA. Le dosage de QSOX1 et de son activité enzymatique associé à celui des PNs pourrait considérablement améliorer le diagnostic de l’ICA. Nos recherches démontrent en outre que QSOX1 est exprimé dans le cœur à la phase précoce d’une dysfonction myocardique secondaire à une sténose de l’aorte thoracique chez le rat (modèle de TAC). Notons que QSOX1, membre de la famille des quiescin-sulfydryl oxidases, est impliqué dans la formation des ponts disulfures lors de la maturation des protéines ou peptides (tel le BNP). Ces résultats ouvrent un champ de recherche original et excitant visant d’une part à valider ce biomarqueur au plan clinique et d’autre part à déterminer si QSOX1 a une fonction spécifique au niveau cardiaque.

Nos objectifs sont :

  • Sur le plan clinique, de quantifier par des techniques immunologiques robustes QSOX1 dans nos biobanques « biomarcoeurs » et d’établir si ce biomarqueur diagnostique a aussi un intérêt pronostique.
  • Sur le plan fondamental, d’appréhender les fonctions de QSOX1 en modulant positivement ou négativement son expression, puis en invalidant le gène en condition basale et dans des modèles de pathologie cardiaque.

Ce projet met en œuvre :

  • La validation et l’exploitation des dosages immunologiques et de l’activité enzymatique de QSOX1, dosages sensibles et fiables qui seront comparés aux autres biomarqueurs (ST2, Galectine-3). L’application de ce dosage à différentes situations de défaillance cardiaque aigue ou chronique aidera à définir la puissance de ce biomarqueur de l’ICA.
  • L’exploration de modèles expérimentaux de défaillance cardiaque. Ces modèles in vivo et in vitro permettront via des approches pharmacologiques ou moléculaires, de moduler positivement ou négativement l’expression de QSOX1 et d’en analyser les conséquences.

Cette stratégie de recherche translationnelle qui implique des explorations physiologiques, biologiques, moléculaires et statistiques nous permettra d’apporter des éléments de compréhension sur le rôle de QSOX1 dans le cœur normal et en phase d’ICA mais aussi, en traçant la voie cardiaque de QSOX1, de fonder les bases de son utilisation comme biomarqueur plasmatique de l’ICA.

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INSERMiledefrance
   Ile-de-France - Délégation Paris 7

Etude génétique de la fibrillation auriculaire par séquençage d’exome

Participants au projet : Jean-jacques Schott, Richard Redon

FCR_Projet_Probst_AAP2011

 

Montant de la dotation Fondation Cœur & Recherche = 80 000€

Intérêt général du projet

La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent (6 % des plus de 65 ans et 10 % des plus de 80 ans). La majorité des cas apparaît avec l’âge, cependant plusieurs travaux ont montré qu’il existerait des formes héréditaires de cette pathologie.

Ce projet a pour objectif d’identifier de nouveaux gènes responsables de FA à l’aide des nouvelles technologies de génétique. Les analyses se focaliseront sur 3 grandes familles. En 2005 un premier travail nous avait permis d’identifier une région chromosomique unique partagée par les individus malades d’une de ces familles sans toutefois nous permettre d’identifier le gène à l’origine de la maladie. Aujourd’hui, les technologies nous permettent d’étudier l’ensemble des gènes d’un individu en une seule analyse et ainsi identifier le gène et la mutation responsable de la FA dans ces familles.

Il existe de nombreux mécanismes en cause dans la FA. Les premières données de génétique montrent que des gènes aux fonctions très différentes peuvent être impliqués. Dans l'avenir, il est probable que les stratégies thérapeutiques seront différentes selon les mécanismes en cause et notre projet devrait participer à l’identification des causes de FA, et préparer une médecine personnalisée. 

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La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque la plus fréquente (6% des plus de 65 ans et 10% des plus de 80 ans). La majorité des cas de FA apparaît avec l’âge et seuls de rares cas familiaux ont été décrits. La première avancée majeure a été réalisée par l’équipe de R. Brugada en identifiant le premier locus sur le chromosome 10 sans toutefois identifier le gène. Plus récemment, l’identification d’un deuxième locus de FA sur le chromosome 6 confirme l’hétérogénéité génétique de cette pathologie. En 2003, ce type d’approche a permis d’identifier pour la 1ère fois une mutation dans le gène KCNO1. Malgré l’identification de plusieurs gènes, les fondements génétiques de la FA restent mal connus car ces travaux se sont focalisés sur des formes très précoces.

Ce projet a pour objectif d’identifier de nouveaux gènes de fibrillation auriculaire par une approche hybride couplant l’analyse de liaison familiale et le séquençage de l’exome. Les analyses vont se focaliser sur 3 grandes familles présentant une forme autosomique dominante de FA dont une à révélation précoce et les autres avec une apparition vers la cinquantaine.

En 2002, nous avons initié un programme de recherche sur la FA. Une enquête de génétique clinique a permis d’identifier plusieurs familles dont une grande famille de 23 membres présentant une forme autosomique dominante de FA. Le phénotype de cette famille est particulier puisque l’âge d’apparition de la FA est précoce (26±10 ans). De plus, l’onde P est de faible amplitude et les oreillettes sont souvent dilatées chez les sujets jeunes. Sur les 16 patients examinés, 8 ont été diagnostiqués avec des FA sans cardiopathie sous-jacente. Une analyse de liaison génétique a permis de localiser un haplotype morbide de la région 20q11-13 avec un Lod score significatif. À l’époque, les techniques ne nous permettaient pas un criblage exhaustif de l’ensemble des gènes de l’intervalle. Seuls les gènes candidats avaient été criblés. Aucune mutation n’avait été identifiée. Depuis peu, les technologies de sençage ont subi une véritable révolution. Il est désormais possible de séquencer l’ensemble des régions codantes d’un génome (=exome) pour un coût raisonnable. Grâce à ces nouveaux outils, qui seront disponibles au laboratoire dès 2012, nous désirons poursuivre ce projet en séquençant l’exome de 3 patients de cette famille et en appliquant la même stratégie (génotypage et séquençage d’exome) à 2 autres familles avec 6 et 5 membres atteints.

Les analyses génétiques de la première famille ont permis d’identifier 3 mutations candidates. Cet appel à projets nous permettra de poursuivre le recrutement des autres familles et de réaliser les analyses moléculaires.

Il existe de nombreux mécanismes en cause dans la fibrillation auriculaire. Les premières données de génétique montrent que des gènes aux fonctions très différentes peuvent être impliqués. Dans l’avenir, il est probable que les stratégies thérapeutiques seront différentes selon les mécanismes en cause et notre projet devrait participer au démembrement des causes de FA, et préparer une médecine personnalisée de la FA.

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INSERMiledefrance_5
  Délégation Régionale Grand Ouest

Apport de la TEP-TDM au 18F-FDG dans le diagnostic des endocardites infectieuses sur prothèses valvulaires

Participants au projet : J.P. Casalta, S. Cammilleri, G. Habib, J. Mancini, L. Tessonnier

FCR_Participants_FT

Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€

L’endocardite est une maladie liée le plus souvent à une infection d’une des valves du cœur et qui peut toucher également les prothèses valvulaires implantées. Il s’agit d’une maladie qui peut être grave surtout si le diagnostic n’est pas réalisé rapidement. Pour faire ce diagnostic, nous disposons de moyens performants comme les hémocultures (prises de sang cherchant à détecter le microbe en cause) ou l’échographie cardiaque. Cependant, dans certains cas, notamment en présence d’une prothèse valvulaire, ces examens peuvent se révéler insuffisants. L’objectif de cette étude est d’analyser l’intérêt de l’utilisation d’une nouvelle technique d’imagerie cardiaque pour aider au diagnostic de l’endocardite infectieuse sur prothèse valvulaire. Cette technique est la tomographie par émission de positons au 18Fluorodeoxyglucose couplée au scanner (TEP-TDM au 18F-FDG). Elle permet d’obtenir des vues successives du corps humain et de quantifier la fixation d’un traceur faiblement radioactif injecté dans une veine, le 18F-FDG. La fixation de cette molécule traduit un hypermétabolisme qui peut être lié à une infection.

Cette étude consiste à réaliser, dans les jours qui suivent l’admission à l’hôpital, une TEP-TDM au 18F-FDG, puis à suivre les patients après l’hospitalisation pendant un minimum de trois mois. Les résultats de cet examen seront comparés à une méthode de référence représentée par les critères diagnostiques de Duke évalués pendant 3 mois. Ces critères inclus des données cliniques, échographiques et biologiques permettant de porter ou non le diagnostic final d’endocardite. Les bénéfices attendus sont liés à la possibilité, grâce à l’utilisation de la TEP-TDM au 18F-FDG, de réaliser un diagnostic plus précoce de la maladie permettant ainsi la mise en route plus rapide d’un traitement adapté et donc à terme d’améliorer le pronostic des patients.

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L’endocardite infectieuse (EI) est une maladie grave dont le pronostic dépend de la rapidité de mise en route du traitement. Le diagnostic de cette maladie est basé sur des critères précis dans lesquels l’échocardiographie trans-thoracique (ETT) et trans-oeophagienne (ETO) tiennent une place majeure puisqu’elles peuvent mettre en évidence les lésions anatomiques d’origine infectieuse. Cependant, ces examens peuvent être normaux ou douteux dans plus de 10% des cas, particulièrement en cas d’endocardite sur prothèse valvulaire (échocardiographie négative dans plus de 30% des cas). La tomographie par émission de positions au 18fluorodéoxyglucose couplée à la tomodensitométrie (TEP-TDM au 18FDG) est une technique d’imagerie anatomique et fonctionnelle validée pour l’identification de foyers infectieux, notamment sur les prothèses vasculaires. Deux études ont suggéré son intérêt dans le diagnostic des infections de stimulateur cardiaque. À ce jour, aucune étude n’a analysé la valeur de la TEP-TDM au 18FDG dans le diagnostic des EI.

L’objectif principal est de déterminer si la sensibilité de la TEP-TDM au 18FDG est supérieure à celle de l’échocardiographie (ETT et ETO) réalisée à l’admission pour établir le diagnostic précoce des endocardites sur prothèses valvulaires.

Les objectifs secondaires sont de :

  • Comparer la spécificité de la TEP-TDM au 18FDG à celle de l’échocardiographie dans le diagnostic précoce des endocardites sur prothèse valvulaire.
  • Comparer la sensibilité et la spécificité de la TEP-TDM au 18FDG à celles de l’échocardiographie dans le diagnostic précoce des endocardites sur valves natives.
  • Déterminer la reproductibilité de l’interprétation des résultats de la TEP-TDM au 18FDG.
  • Déterminer la valeur de la TEP-TDM au 18FDG pour la détection des embolies silencieuses.
  • Analyser l ‘évolution des résultats de la TEP-TDM au 18FDG

Il s’agit d’une étude prospective au cours de laquelle seront éligibles tous les patients adressés consécutivement au sein du département de cardiologie de l’Hôpital de la Timone pour une suspicion d’EI. Les critères d’exclusion seront les suivants : âge < 18 ans, grossesse, allaitement, chirurgie cardiaque < 2 mois, antibiothérapie > 8 jours, déséquilibre glycémique, absence de recueil de consentement éclairé et instabilité hémodynamique. Tous les patients inclus bénéficieront d’une évaluation clinique, biologique, microbiologique et échocardiographique à l’admission puis 1 fois/semaine jusqu’à la fin de l’hospitalisation. La TEP-TDM au 18FDG sera effectuée à l’admission dans les 8 jours après la mise en route d’une éventuelle antibiothérapie. Les patients seront suivis lors de consultations (clinique, biologie, ETT voire ETO) 1 et 3 mois après l’hospitalisation. Pour les patients ayant une hyperfixation à la TEP-TDM au 18FDG et qui n’auront pas été opéré, cet examen sera répété 1 mois après la sortie de l’hôpital. Le critère de jugement principal sera le diagnostic d’EI certaine selon les critères de Duke modifiés dans les 3 mois suivant l’admission. Un nombre total de 158 patients devront être inclus. La durée de l’inclusion sera de 36 mois, soit une durée d’étude de 39 mois.

Nous attendons à mettre en évidence meilleure sensibilité de la TEP-TDM au 18FDG par rapport à l’échocardiographie pour le diagnostic précoce d’EI sur prothèses valvulaires. Cet examen pourrait se révéler positif dès l’admission de patients présentant une EI, alors que la première évaluation échographique serait négative ou douteuse.

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Cartographie des sources et du substrat des arythmies cardiaques fibrillatoires dans l’oreillette gauche

Participants au projet : V. Maupoil, I. Findlay

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Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€

La fibrillation des oreillettes affecte 1-2% de la population soit 6 millions de personnes en Europe. Cette affection est un véritable problème de Santé Publique car elle est associée à une augmentation de la mortalité et du risque de démence et constitue la cause principale des accidents vasculaires cérébraux emboliques. Des cartographies minutieuses par les équipes de Bordeaux ont montré la genèse et la perpétuation des fibrillations à partir de sources « étincelles » situées en dehors du cœur, dans les veines pulmonaires. La paroi vasculaire comporte des cellules cardiaques dont les potentiels sont extrêmement courts capables de générer des impulsions ultra-rapides (400 battements/minute). Cette activité électrique anormale se propage dans les oreillettes provoquant la fibrillation auriculaire en une fraction de seconde. La mise en évidence de ces sources a permis d’instaurer un traitement curatif basé sur l’exclusion ou la destruction des sources par thermoablation, seul traitement validé par les sociétés savantes internationales. Ce traitement est invasif (appliqué par des cathéters intracardiaques) et 200 000 personnes en bénéficient chaque année avec une progression constante des indications. Ce nombre est cependant très insuffisant en égard aux millions d’individus affectés et un traitement médicamenteux spécifique serait extrêmement souhaitable.

Les objectifs de ce projet sont :

  • de comprendre le mécanisme électrophysiologique des activités ectopiques dans les veines pulmonaires par l’enregistrement direct des potentiels d’action chez l’homme et l’animal ; Ce projet sans précédent dans la littérature s’appuiera sur des technologies uniques enregistrant les potentiels d’action monophasique et des cartographies optiques.
  • de mettre en évidence les phénomènes ioniques puis moléculaires à l’origine des troubles électriques dans le but de développer des médicaments ciblés.

Ce projet mené à Bordeaux et à Tours associera des experts reconnus dans l’arythmogénicité des veines pulmonaires sur les versants expérimentaux et cliniques.

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La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme le plus fréquemment rencontré dans la pratique cardiologique quotidienne avec une prévalence qui augmente avec l’âge. Ses conséquences sont importantes en termes de mortalité et de pathologies secondaires (accidents vasculaires cérébraux, insuffisance cardiaque…) d’autant plus que cette arythmie est souvent réfractaire à la thérapeutique. C’est donc déjà un véritable problème de Santé Publique qui ne pourrait que s’amplifier dans les années à venir avec le vieillissement de la population.

Les veines pulmonaires (VPs) sont reconnues comme source de battements ectopiques pouvant déclencher une FA paroxystique, le premier stade de la maladie. En effet, les VPs possèdent une structure histologique complexe de par la présence d’un manchon de cellules musculaires cardiaques qui s’étend sur une plus ou moins grande distance selon les espèces. Le seul traitement efficace de la fibrillation auriculaire due à l’activation de foyers ectopiques dans les veines pulmonaires est l’isolement chirurgical de ces foyers. Le développement de traitements alternatifs, notamment pharmacologiques est freiné par l’absence de connaissance des mécanismes à l’origine de ces activités ectopiques.

Le but de ce projet est d’une part, la compréhension des mécanismes émanant de sources discrètes dans les veines pulmonaires et d’autre part, l’identification des altérations structurelles auriculaire favorisant le maintien de la fibrillation auriculaire, en utilisant 2 approches, l’une clinique et l’autre expérimentale.

Les objectifs sont :

  • évaluation de la dépolarisation et repolarisation tissulaire des fibrillations auriculaires par l’enregistrement des potentiels d’action monophasiques (MAP) dans les veines pulmonaires et le tissu auriculaire
  • évaluation de l’interaction électrique entre les veines pulmonaires et l’oreillette gauche
  • étude de l’effet de la stimulation alpha-adrénergique sur l’interaction de l’activité électrique entre les veines pulmonaires et l’oreillette gauche.

En ce qui concerne la méthodologie pour la partie clinique, un nouveau cathéter d’évaluation de la dépolarisation et de la repolarisation cardiaque (MAP4, Medtronic) a été développé pour permettre l’enregistrement de potentiels d’actions monophasiques plus facilement que les cathéters actuellement sur le marché et sera donc utilisé. Ces enregistrements seront couplés à un système de cartographie tridimensionnelle (NaVx) permettant d’avoir une cartographie de haute résolution en 3D.

Pour la partie expérimentale, la principale méthodologie mise en œuvre sera la réalisation de cartographies de l’activité électrique tissulaire grâce à une grille de 64 éléctrodes externes positionnées sur des préparations isolées de VPs, d’oreillette gauche, de l’ensemble VPs-oreillette gauche et enfin VPs-oreillettes gauche et droite de rat.

Ce projet constituera la 1ère étude :

  • pour évaluer la conduction électrique entre VPs et oreillettes et en particulier son anisotropie
  • pour évaluer la transmission d’une activité arythmique des VPs vers les oreillettes
  • pour tenter de développer une stratégie « d’isolement pharmacologique » des VPs en bloquant la conduction des VPs vers l’oreillette gauche.

Au final, l’ensemble des résultats pourrait permettre de définir des cibles potentielles permettant un « isolement électrique pharmacologique » des VPs en vue du développement de futurs traitements de la FA qui pourraient être plus spécifique des VPs.

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Rôle de GADD45 GAMMA dans l’insuffisance cardiaque post-infarctus. Étude fondamentale et clinique.

Participants au projet : P. Sicard, M.Marber

FCR_Participants_LLMontant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€

Intérêt de la recherche : Malgré l’amélioration des traitements et de la prise en charge de l’infarctus du myocarde, la mort des cellules cardiaques est irréversible et conduit dans certain cas à une anomalie de la fonction cardiaque. Cette défaillance ou insuffisance cardiaque est la principale cause d’hospitalisation chez les personnes âgées de plus de 65 ans et entraine donc d’importantes conséquences cliniques et économiques. Une meilleure compréhension moléculaire du développement et de la progression de l’insuffisance cardiaque est nécessaire pour favoriser l’essor de nouvelles voies thérapeutiques et de nouveaux biomarqueurs. Il a été montré récemment qu’une petite protéine appelé Gadd45 gamma était impliquée dans la régulation de la mort cellulaire en réponse à un stress. Par contre, son implication dans le développement de l’insuffisance cardiaque est inconnue.

Objectifs scientifiques : Notre premier objectif est de déterminer si Gadd45 (1) joue un rôle dans le développement de l’insuffisance cardiaque expérimental chez la souris. Notre deuxième objectif est d’évaluer chez des patients si le niveau d’expression de Gadd45 après un infarctus du myocarde est lié à l’apparition d’une insuffisance cardiaque.

Bénéfices attendus : Ce travail permettra la découverte de possibles cibles thérapeutiques impliqué dans le développement de l’insuffisance cardiaque. De plus, l’identification rapide de patients susceptibles de présenter une anomalie de la fonction cardiaque permettrait d’installer un traitement préventif.

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Le remodelage cardiaque après un infarctus du myocarde est associé à de nombreuses perturbations des voies de signalisation cellulaire et peut entrainer à long terme, une insuffisance cardiaque (IC). L’IC est la principale cause d’hospitalisation chez les personnes âgées de plus de 65 ans et les conséquences cliniques et économiques sont donc nombreuses.

En raison de la relative incapacité des cardiomyocytes adultes à se diviser, les composantes fondamentales du remodelage cardiaque sont principalement la mort et l’hypertrophie des cellules. Dans cette cascade moléculaire complexe, il est important d’identifier le comportement des acteurs qui peuvent équilibrer le processus de mort cellulaire et l’inflammation. La protéine GADD45 (Growth arrest and DNA-damage-inducible) est un acteur clé dans la promotion de la mort cellulaire et de l’infiltration leucocytaire en réponse à un stress. Malgré un grand intérêt dans le domaine du cancer, il existe très peu de données sur le rôle de GADD45 dans le cœur.

Le but de cette étude est d’évaluer le rôle physiologique et moléculaire de la protéine GADD45 dans le remodelage cardiaque après un infarctus du myocarde chez l’animal.

Ensuite, nous analyserons l’expression de GADD45 pour savoir si elle peut être corrélée à un mauvais pronostic des patients admis pour un IDM et être considérée comme un biomarqueur du développement de l’IC post-infarctus.

Nous évaluerons les voies de signalisation spécifiques de GADD45 gamma dans le remodelage cardiaque post-infarctus en utilisant une approche in vitro (culture de cardiomyocytes adultes), ex vivo (cœur isolé perfusé) et in vivo (ligature de l’artère coronaire gauche). L’étude de l’expression de l’ARNm de GADD45 leucocytaire bénéficiera du recrutement de patients déjà établis à Dijon, soit environ 300 patients admis pour un IDM et dont l’ARNm des leucocytes circulants a été extrait. L’évaluation des niveaux d’expression des ARNm des isoformes de GADD45 se fera par qPCR.

Nos résultats préliminaires ont montré une augmentation significative de l’expression de GADD45 gamma dans le cœur de souris soumis à une ischémie. Ce projet translationnel pourra établir une meilleure compréhension du rôle de GADD45 dans la pathophysiologie sous-jacente du développement et la progression de l’IC. Il est important d’identifier le comportement des molécules qui peuvent équilibrer le processus de mort cellulaire. Ce travail permettra d’identifier de possibles cibles thérapeutiques impliquées dans le développement de l’IC et d’évaluer des possibles biomarqueurs dans le développement précoce de la dysfonction ventriculaire gauche après IDM.

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Validation de nouveaux biomarqueurs urinaires d’insuffisance cardiaque

Participants au projet : M. Galinier, H. Mischak

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Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€

L’incidence de l’insuffisance cardiaque (IC) connait une augmentation importante du fait du vieillissement de la population et de l’explosion des facteurs de risque cardiovasculaire cependant son diagnostic reste souvent problématique.

Des biomarqueurs sanguins d’IC aident déjà le clinicien mais leurs nombreux écueils et limites amènent à poursuivre la recherche de biomarqueurs plus performants. Par une approche globale utilisant la spectrométrie de masse, nous avons déterminé un ensemble de candidats biomarqueurs urinaires de l’IC. Nous souhaitons les valider puis développer une technique de dosage applicable à l’échelle hospitalière. Nos travaux devraient permettre de de proposer un diagnostic plus rapide et une meilleure prise en charge de l’IC. L’étude des nouveaux biomarqueurs pourrait proposer des nouvelles voies de régulations impliquées dans le développement de l’IC. Celles-ci poseraient les bases à explorer pour de nouvelles voies thérapeutiques futures.

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Alors que l’insuffisance cardiaque (IC) prend une part de plus en plus importante des dépenses de santé des pays industrialisés du fait du vieillissement de la population et de l’explosion des facteurs de risque cardiovasculaire en population générale, son diagnostic et son dépistage restent problématiques du fait de présentations atypiques et de la nécessité d’accès à un centre spécialisé. Ainsi, nous avons pu voir émerger des biomarqueurs d’insuffisance cardiaque essentiellement sanguins, comme les peptides natriurétiques. Mais leurs nombreux écueils et limites amènent à poursuivre la recherche de marqueurs plus spécifiques, plus sensibles, qui de part leur technique d’approche et de dosage pourrait permettre un dépistage facilité. En effet, 30% des patients admis aux urgences pour cause de dyspnée aigue ont une concentration de « Brain Natriuretique Peptide » (BNP) située dans une zone de valeur dite « grise » qui ne permet pas d’effectuer un diagnostic. Ce dernier nécessitant alors des examens longs et onéreux. Or, une prise en charge rapide des patients est reconnue pour améliorer l’issue de la maladie et également diminuer son coût.

Ainsi, nous avons réalisé une étude préliminaire prospective monocentrique cas-témoins visant à rechercher des panels polypeptidiques spécifiques de l’insuffisance cardiaque, qu’elle soit aigue (ICA) ou chronique (ICC) par une approche sans à priori reposant sur l’utilisation du couple électrophorèse capillaire-spectométrie de masse (EC-MS). En se basant sur l’étude du protéome urinaire de 50 individus dont 9 patients ICC (tous stades et toutes étiologies confondues), de 13 ICA (toutes présentations confondues) et de 28 témoins appariés, nous avons pu mettre en évidence un ensemble de polypeptides spécifiques de l’insuffisance cardiaque (77 polypeptides discriminants, dont 9 avec des AUC > 0.92 ; p < 0.05 après correction). Nous démontrons également l’existence d’un profil spécifique de l’ICC (8 polypeptides avec des AUC > 0.92 ; p<0.05 après correction) et d’un autre spécifique de l’ICA (11 polypeptides avec des AUC > 0.89 ; p< 0.05 après correction). Enfin, un polypeptide (x64054) semble très important puisque discriminant du statut d’IC qu’elle soit aigue, chronique ou indifférenciée avec une spécificité et une sensibilité importantes : AUC de 0.99 ; p<0.0001.

Nous souhaitons maintenant tout d’abord valider ces biomarqueurs potentiels dans une étude comprenant les prélèvements urinaires de 200 patients (50 par groupe) dont 50 en zone grise du BNP. Ensuite, les biomarqueurs seront identifiés et des techniques de dosages immunologiques seront développés. En cas d’indisponibilité d’anticorps appropriés, nous doserons les peptides par Multiple Reaction Monitoring en spectrométrie de masse utilisant les peptides témoins marqués aux atomes lourds. Ces dosages optimisés seront utilisés pour mesurer les peptides urinaires chez 350 patients en dyspnée aigue accueillis aux urgences de l’hôpital de Rangueil.

À terme, nos travaux devraient permettre de proposer des biomarqueurs nouveaux permettant un diagnostique dans la zone grise du BNP et ainsi une meilleure prise en charge des patients IC en milieu hospitalier ou non. Enfin, l’étude des nouveaux peptides pourrait proposer des nouvelles voies de régulations impliquées dans la physiopathologie de la maladie. Celles-ci poseraient les bases à explorer pour de nouvelles voies thérapeutiques futures.

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INSERMiledefrance_2

Délégation Régionale Midi-Pyrénées, Limousin

B Cell Activating Factor (BAFF) et risque cardiovasculaire après infarctus du myocarde

Participants au projet : T. Simon, N. Danchin

FCR_Participants_ZM

Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€

L’athérosclérose est une maladie des gros vaisseaux qui se développe à la suite d’une accumulation de dépôts de lipides dans la paroi des artères. Les complications de l’athérosclérose (infarctus du myocarde, attaque cérébrale) sont dus majoritairement à une inflammation importante de la plaque. Plusieurs équipes ont montré que cette inflammation est due à un dérèglement du système immunitaire qui sur-réagit à l’accumulation des dépôts lipidiques. Ainsi, plusieurs maladies dites auto-immunes, en particulier le lupus erythémateux disséminé, sont associées à une mortalité cardiovasculaire élevée. Notre but est d’identifier les acteurs majeurs de ce dérèglement. Le B Cell Activating Factor (BAFF) est impliqué dans plusieurs maladies immunitaires mais son rôle dans l’athérosclérose reste inexploré. Notre objectif est d’évaluer l’association entre les taux circulants de BAFF, mesuré à l’admission pour un infarctus du myocarde, et les récidives d’évènements cardiovasculaires (définis par décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) dans les trois années du suivi après l’infarctus. Si nos hypothèses sont confirmées, notre étude permettrait de proposer un test sanguin simple pour identifier les malades à risque. Elle suggèrerait également que des traitements qui bloquent l’activité de BAFF, actuellement utilisés dans les maladies auto-immunes, pourraient être testés dans le traitement des maladies cardiovasculaires. 

Pour en savoir plus...

Les complications de l’athérosclérose sont dues majoritairement à une inflammation importante de la plaque. Le B Cell Activating Factor (BAFF) est impliqué dans plusieurs maladies auto-immunes, en particulier le lupus erythémateux disséminé, une maladie à risque cardiovasculaire élevé. La présence de variants alléliques de BAFF est également associée à des pathologies inflammatoires. Nous avons récemment identifié un rôle délétère des lymphocytes B de type B2 dans l’athérosclérose. BAFF est un facteur de survie important pour ces lymphocytes et nos résultats préliminaires montrent que le blocage de son récepteur BAFF-R réduit l’athérosclérose chez la souris.

L’objectif principal de notre projet est d’évaluer l’association entre les taux circulants de BAFF, mesuré à l’admission pour un infarctus du myocarde et les récidives d’événements cardiovasculaires (définis par décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) dans les trois années du suivi après l’infarctus, grâce aux données de Fast-MI. Cette association sera ajustée aux variables confondants classiques, à des cytokines d’intérêt et à la CRPus. L’objectif secondaire est de déterminer le rôle causal éventuel de BAFF en évaluant l’impact des polymorphismes génétiques de BAFF sur les taux circulants de cette cytokine et sur la morbi-mortalité cardiovasculaire selon la méthodologie de randomisation basée sur la loi de Mendel.

L’étude est une cohorte multicentrique prospective nationale d’IDM (étude Fast-MI : Recherche non interventionnelle avec collection biologique).

Un total de 3670 patients a été inclus consécutivement dans 223 unités de soins intensifs. Parmi eux, 2430 patients et 1081 patients ont consenti à participer respectivement à la constitution d’une banque d’ADN et d’une sérothèque. La base de données pour le suivi à 3 ans est actuellement terminée et gelée.

Les mesures de BAFF et des autres cytokines seront réalisées sur plasma congelé par technique Elisa au PARCC, INSERM U970. Le génotypage des SNP sera effectué dans le CRB STARTT.

Les patients seront classés en deux catégories, avec ou sans événement cardiovasculaire. Les caractéristiques cliniques et biologiques des deux groupes à l’admission seront analysées. Les variables quantitatives et qualitatives seront comparées par des tests de Fischer et Wilcoxon respectivement. BAFF sera étudié en continu puis en classes. Les coefficients de Pearson seront calculés pour évaluer la relation entre BAFF et les autres biomarqueurs quantitatifs. Les Odds ratios (OR) et les intervalles de confiance correspondants seront calculés grâce à une analyse de régression logistique conditionnelle afin d’évaluer la relation entre BAFF et récidive d’évènements cardiovasculaires. L’ajustement tiendra compte entre autres des facteurs de pronostic. La causalité éventuelle de l’association entre BAFF et le risque cardiovasculaire sera étudiée selon la méthodologie de randomisation Mendelienne. Les analyses statistiques seront effectuées par le logiciel SAS et THESIAS.  

Si nos hypothèses sont confirmées, notre étude permettrait de proposer un dosage plasmatique d’un biomarqueur qui serait impliqué dans le processus de déstabilisation des plaques d’athérome. Elle pourrait également être utile dans une perspective thérapeutique où des traitements inhibiteurs de BAFF, actuellement utilisés dans les maladies auto-immunes, pourraient être testés dans le traitement de la maladie coronaire.

Organisme gestionnaire

INSERMiledefrance_1

Ile-de-France - Délégation Paris 5

Les premiers résultats

Le Dr Ziad Mallat et son équipe nous présentent les premiers résultats du projet B CELL ACTIVATING FACTOR (BAFF) ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE APRES INFARCTUS DU MYOCARDE.

Les complications de l’athérosclérose sont dus majoritairement à une inflammation importante de l’artère après infiltration des substances graisseuses. Le B cell activating factor (BAFF) est impliqué dans plusieurs maladies à risque cardiovasculaire élevé. Nous avons récemment identifié un rôle délétère de BAFF dans l’athérosclérose en utilisant un modèle animal. Cependant rien n’est connu concernant l’implication de ce facteur dans les maladies cardiovasculaires chez l’homme. Nos premiers résultats indiquent qu’un simple dosage de ce facteur chez les patients atteints d’infarctus permet de prédire une issue grave de la maladie. Ces résultats sont en cours de confirmation. Nous étudions également si des variations génétiques de ce facteur sont associées à la maladie cardiovasculaire.

Objectifs

  1. Evaluer, grâce aux données de l’étude Fast-MI, l’association entre les taux circulants de BAFF, mesurés à l’admission à l’USIC pour un infarctus du myocarde de moins de 48h, et les évènements (défini par décès, récidive d’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) survenus dans les trois années du suivi après l’infarctus (durée de suivi la plus longue pour laquelle les données de suivi sont disponibles pour plus de 97% des patients).
  2. Déterminer le rôle causal éventuel de BAFF en évaluant l’impact des polymorphismes génétiques de BAFF sur les taux circulants de cette cytokine et sur la morbi-mortalité cardiovasculaire.

Résultats obtenus

Nous avons terminé les dosages de BAFF dans la cohorte FAST-MI.

D'une part, nous dosons actuellement les taux circulant d’autres marqueurs inflammatoire comme l’IL-6 et le MCP-3 afin de les inclure dans les analyses. Les premiers résultats indiquent une relation positive entre des taux élevés de BAFF à l’admission pour IDM et la survenue ultérieure de mort ou de récidive d’infarctus. Ces résultats sont à confirmer après ajustement sur d’autres biomarqueurs.

D’autre part, nous avons commencé le génotypage et l'analyse génétique des SNPs et des haplotypes du gène BAFF dans cette même cohorte. 

GENES

Propriétés fonctionnelles des sous-fractions de HDL, impact sur l’athérosclérose
 
Participants au projet : Cécile Vindis et Jean-Bernard Ruidavets

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Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€

L’athérosclérose et ses complications cardiovasculaires représentent une des principales causes de mortalité et d’invalidité dans les pays industrialisés. Le cholestérol associé aux lipoprotéines HDL est un facteur de risque cardiovasculaire dont l’intérêt en tant que cible thérapeutique ne cesse de croître. En effet, les taux plasmatiques de HDL sont inversement corrélés avec le risque de maladie coronarienne. Les essais thérapeutiques ont échoué jusqu’à présent à retrouver un effet favorable sur la morbidité et la mortalité coronaire des molécules augmentant les taux plasmatiques de HDL. L’hétérogénéité de composition des particules HDL (deux sous-populations majeures appelées HDL2 et HDL3 avec des propriétés athéroprotectrices distinctes) et la multiplicité potentielle de leurs cibles sont vraisemblablement à l’origine de ces échecs. Ainsi, pour exercer leurs fonctions athéroprotectrices, la qualité et la fonctionnalité des particules de HDL sont aussi importantes que leur quantité. Il est donc important de mieux caractériser les sous populations de HDL afin de mieux cibler les relations possibles entre ces sous fractions et le risque de maladie coronarienne. A ce jour, aucune étude n’a permis d’établir des données probantes qui montrent un lien entre la protection contre le risque coronarien et les sous-populations de HDL. Notre projet de recherche entre les services de Cardiologie du CHU de Toulouse et l’équipe INSERM Athérosclérose-Artériosclérose de greffe a pour but d’analyser les propriétés qualitatives et fonctionnelles des HDL chez des patients coronariens issus de l’étude cas-témoin GENES. Cette étude permettra d’améliorer le dépistage des sujets à haut risque coronarien et ainsi d’établir une nouvelle stratification du risque cardiovasculaire. Par ailleurs, une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans les propriétés athéroprotectrices des HDL pourra ouvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à cibler la composition et les propriétés fonctionnelles des HDL.

Pour en savoir plus...

Le cholestérol associé aux lipoprotéines HDL est reconnu au plan épidémiologique comme étant un facteur de risque cardiovasculaire. La fonction première des HDL est de maintenir l’homéostasie du cholestérol ; outre leur rôle dans le transport retour du cholestérol, de nombreux travaux ont montré que les HDL sont associées à de multiples effets protecteurs contre le développement de l’athérosclérose : actions vasodilatatrice, anti-inflammatoire, anti-thrombotique, anti-apoptotique et anti-oxydante.

Malgré la richesse de la littérature à ce sujet, les essais thérapeutiques ont échoué jusqu’à présent à retrouver un effet favorable sur la morbidité et la mortalité coronaire des molécules augmentant les taux plasmatiques de HDL-c (derniers essais : AIM-High avec l’acide Nicotinique et DAL-Outcome avec le Dalcetrapib, inhibiteur de CETP). L’hétérogénéité de composition des particules HDL (plusieurs sous fractions connues) et la multiplicité potentielle de leurs cibles sont vraisemblablement à l’origine de ces échecs. Il parait donc essentiel de poursuivre les travaux de caractérisation des sous fractions de HDL afin de mieux cibler les relations possibles entre ces sous fractions et le risque coronaire. Depuis peu, il est possible de séparer aisément en routine les HDL prélevés chez des patients en deux sous-populations majeures appelées « large » HDL2 et « small dense » HDL3 qui ont des propriétés fonctionnelles distinctes.

A ce jour, si de larges essais ont montré une relation globale entre taux de HDL plasmatique et mortalité coronaire, aucune étude n’a permis d’établir un lien entre risque coronarien et souspopulations de HDL tant au plan qualitatif que fonctionnel. L’intérêt et la puissance de notre démarche repose sur la cohorte GENES constituée de façon prospective ayant inclus un nombre important de sujets coronariens identifiés et suivis (médiane 9 ans). Les données cliniques, biologiques et anatomiques (coronarographie systématique) ont été recueillies à l’inclusion. Une cohorte témoin issue de l’étude Monica a été constituée parallèlement de sujets non malades à l’inclusion.

Trois axes de recherche seront développés :

  1. répartition des sous-fractions de HDL chez les patients coronariens, que nous comparerons à celle des témoins non malades. La relation à l’extension de la maladie coronaire sera réalisée chez les cas et l’impact sur la mortalité globale et cardio-vasculaire étudiée chez les cas et les témoins.
  2. en parallèle nous étudierons sur des modèles cellulaires vasculaires les propriétés fonctionnelles des sous-fractions (anti-oxydante, cytoprotectrice, anti-inflammatoire et efflux de cholestérol). L’intérêt sera de pouvoir expérimenter ces mécanismes à partir d’échantillon de patients extrêmement bien phénotypés au plan clinique et dont le devenir est connu.
  3. nous étudierons les effets des sous-fractions de HDL sur des nouveaux mécanismes impliqués dans l’apoptose des cellules vasculaires.

Cette étude permettra d’améliorer le dépistage des sujets à haut risque coronarien et ainsi d’établir une nouvelle stratification du risque cardiovasculaire. Par ailleurs, une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans les propriétés athéroprotectrices des HDL pourra ouvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à cibler la composition et les propriétés fonctionnelles des HDL. Notre projet regroupe la Fédération des services de Cardiologie du CHU de Toulouse et l’équipe Athérosclérose-Artériosclérose de greffe de l’INSERM 1048 qui possède une grande expertise dans l’étude des propriétés fonctionnelles des HDL.

Organisme gestionnaire

INSERMiledefrance_4

  Délégation Régionale Midi-Pyrénées, Limousin

Génétique du Rétrécissement Aortique Calcifié

 Participants au projet : Jean-jacques Schott, Solena Le Scouarnec, Christian Dina, Christophe Baufreton et Alain Leguerrier

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Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€

Intérêt général du projet :

Le rétrécissement aortique calcifié (RAC) est une pathologie fréquente qui touche 2 à 3% des sujets après 65 ans. Le RAC est considéré comme une pathologie dégénérative, présentant des traits communs avec l’athérosclérose, mais sa physiopathologie reste méconnue. Les traitements classiques de l’athérosclérose se sont avérés inefficaces. De fait aucune thérapeutique médicale n’est disponible pour ralentir ou prévenir son développement. Au stade symptomatique, le seul traitement est le remplacement valvulaire aortique. En l’absence de remplacement valvulaire, le RAC entraine le décès 1 à 5 ans après l’apparition des symptômes. Notre équipe a montré récemment qu’il existe une forte composante héréditaire à cette pathologie, ce qui ouvre la voie à l’identification de facteurs génétiques impliqués dans le RAC.

Objectifs scientifiques et bénéfices attendus : Le but de ce travail est d’identifier des facteurs génétiques rares et fréquents impliqués dans la survenue du RAC par une double approche :

  1. Approche familiale : l’objectif est d’identifier dans une ou plusieurs familles atteintes de RAC le gène partagé par tous les individus atteints de la famille et absent chez les membres sains.
  2. Étude d’association à partir de grandes cohortes de patients : l’objectif est de mettre en évidence une variation génétique qui est le plus fréquemment retrouvée chez les malades que dans la population générale. Pour cela, on comparera dans un premier temps 1000 patients opérés d’un RAC à une population contrôle de l’ouest de la France (DESIR). Les résultats seront répliqués dans une seconde cohorte de 1000 patients.

Ces travaux devraient nous permettre d’identifier des facteurs génétiques impliqués dans cette maladie et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques pour développer des approches thérapeutiques. Un objectif secondaire serait la possibilité de prédire le risque de développer un RAC à partir de tests ADN, grâce à l’identification de facteurs génétiques prédisposant.

Pour en savoir plus...

Intérêt général du projet :

Le rétrécissement aortique calcifié (RAC) est une pathologie fréquente chez le sujet âgé puisqu’il touche environ 2 à 3 % de cette population. Le RAC est considéré comme une pathologie dégénérative, ayant certains traits communs avec l’athérosclérose, mais sa physiopathologie reste inconnue. Les traitements classiques de l’athérosclérose ont démontré leur inefficacité dans cette pathologie. De fait aucune thérapeutique médicale n’est disponible pour ralentir son évolution ou empêcher son développement. Au stade symptomatique le seul traitement est le remplacement de la valve aortique. Par une approche épidemiogénétique, et avec l’identification de plusieurs familles de RAC, notre équipe a montré que le RAC dégénératif pouvait avoir une composante héréditaire, ce qui ouvre la voie à l’identification de facteurs génétiques impliqués dans cette pathologie.

Objectifs scientifiques :

Le but de ce travail est de parvenir à identifier les facteurs génétiques rares et fréquents impliqués dans la survenue du RAC dégénératif par une double approche d’analyse de liaison familiale associée à du séquençage exome haut débit (variants rares à effet fort) et par une étude d’association à partir de grandes cohortes (variants fréquents à effet faible).

Méthodologie :

Nous cherchons à identifier par génotypage et séquençage haut débit le(s) gène(s) de prédisposition majeur(s) à partir de grandes familles atteintes de RAC. Par ailleurs, au-delà des formes familiales rares, nous avons également constitué de façon rétrospective une grande cohorte de patients opérés de RAC (n=1000, avec une cohorte de réplication de 1000 patients) dans le but d’identifier des marqueurs de prédisposition de la forme commune de RAC dans la population générale.

L’objectif de ce projet est double. Il vise à :

  1. Cloner le(s) gène(s) responsable(s) de formes familiales de RAC en utilisant une analyse de liaison familiale couplée au séquençage d’exome à partir de grandes familles de RAC de la région Nantaise.
  2. Identifier des marqueurs de prédisposition au RAC par une étude d’association pangénomique (Genome Wide Association Study ; GWAS) sur une cohorte de 1000 patients opérés de RAC au CHU de Nantes. 

Entre 2010 et 2012, une cohorte de réplication de 1000 autres cas a également été constituée en recrutant les patients opérés au CHU de Rennes et d’Angers. Lorsque les SNPs significativement associés au RAC seront identifiés et validés, une phase de cartographie fine sera entreprise afin de réduire la taille des régions candidates et d’identifier les SNPs directement à l’origine de la calcification aortique.

Perspectives :

Ce programme de recherche nous aidera à poursuivre les travaux engagés par l’équipe depuis plusieurs années et nous permettra d’identifier le(s) premier(s) gène(s) associé(s) au RAC à partir des formes familiales ainsi que des marqueurs de prédisposition pour les formes communes de RAC dans la population. Le but du projet à moyen terme est d’améliorer la prévention et la prise en charge médicale grâce à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et donc permettre une meilleure compréhension des mécanismes conduisant au phénotype osseux de la valve aortique.

Organisme gestionnaire

INSERMiledefrance_5
  Délégation Régionale Grand Ouest

Eureca

Effecteur circulant impliqué dans le mécanisme du conditionnement myocardique à distance

Participants au projet : Sophie Tamareille, Florence Pinet et Aude Belliard


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Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€

Chaque année, environ 120 000 personnes sont hospitalisées pour un infarctus du myocarde provoqué par l’occlusion d’une artère coronaire irrigant le cœur. Le développement de techniques de désobstruction coronaire précoce a notablement amélioré le pronostic des patients atteints d’infarctus du myocarde. Revers de la médaille, cette désobstruction peut être à l’origine de lésions cardiaques irréversibles venant altérer les bénéfices de la restauration de la circulation sanguine dans l’artère précédemment occluse. Le gonflage répété d’un brassard à tension au niveau du bras avant la désobstruction est une technique qui diminue les lésions cardiaques dites de reperfusion. Cette technique appelée « conditionnement à distance » ou RCond a été mise en évidence chez l’animal et confirmée dans plusieurs travaux chez l’homme. Son mécanisme d’action est inconnu et fait l’objet de nombreuses recherches. Dans un travail précédent réalisé chez l’animal, nous montré que le RCond entraînait une élévation des concentrations sanguines d’une protéine appelée apolipoprotéine A1 (APOA1). Notre projet de recherche réalisé à la fois chez l’homme et chez l’animal a pour objectifs : 1) de valider l’augmentation de l’APOA1 après RCond chez l’homme grâce à l’analyse de l’ensemble des échantillons sanguins collectés lors de deux études cliniques. La première a été réalisée à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde ; la seconde a été réalisée dans le contexte de la chirurgie cardiaque, situation exposant également les patients à des lésions de reperfusion cardiaque. 2) de confirmer le rôle majeur de l’APOA1 dans le mécanisme du RCond grâce à l’étude de modèles expérimentaux. La confirmation du rôle cardioprotecteur de l’APOA1 lors de la reperfusion cardiaque conduirait à un espoir de traitement pharmacologique préventif des lésions de reperfusion.

Pour en savoir plus...

Le développement des stratégies de désobstruction coronaire précoce a notablement amélioré le pronostic des patients atteints d’infarctus du myocarde. Revers de la médaille, la reperfusion coronaire peut être à l’origine de lésions myocardiques irréversibles venant altérer les bénéfices de la restauration du flux dans l’artère précédemment occluse. Réduire les lésions de reperfusion revient à diminuer la masse de myocarde nécrosé, élément déterminant du pronostic à long terme. L’objectif de notre programme de recherche est de développer des moyens de lutte contre ces lésions de reperfusion. Ce programme transversal est constitué de travaux expérimentaux menés chez le rongeur au sein de notre équipe de recherche en collaboration avec d’autres laboratoires français et d’un programme de recherche clinique comprenant des études multicentriques randomisées au sein du réseau INSERM RIRE (Réseau Infarctus de Reperfusion). Nos travaux s’intéressent notamment aux mécanismes de cardioprotection induits par le conditionnement myocardique à distance, ou remote condioning (RCond). Le Rcond consiste à induire de brèves séquences d’ischémie-reperfusion au niveau d’un membre avant la désobstruction coronaire. De nombreux travaux expérimentaux et cliniques ont montré sa capacité à réduire les lésions de reperfusion. Le mécanisme en jeu n’est pas connu. L’hypothèse la plus vraisemblable est qu’il induit la mise circulation d’un effecteur capable d’induire une protection contre l’ischémie-reperfusion au niveau de nombreux organes. L’identité de cet effecteur circulant n’est pas connue. Une approche protéomique réalisée chez le rat nous a permis d’identifier un agent circulant impliqué dans le mécanisme du RCond : l’apolipoprotéine A1 (APOA1).

Nos objectifs sont :

- Chez l’homme, de valider l’augmentation de l’APOA1 après RCond grâce à l’étude de l’ensemble des échantillons biologiques collectés lors de deux études randomisées,

- Chez l’animal, de confirmer le rôle majeur de l’APOA1 dans le mécanisme du RCond,

Ce projet met en œuvre :

- L’analyse des biocollections réalisées dans deux études randomisées testant le RCond; l’une à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde ; l’autre dans le contexte de la chirurgie cardiaque programmée.

- L’exploration du rôle de l’APOA1 dans un modèle d’ischémie simulée in vitro sur cardiomyocytes de rats nouveau-nés et une étude du RCond in vivo chez des souris invalidées pour le gène de l’APOA1.

La confirmation du rôle cardioprotecteur de l’APOA1 lors de l’ischémie-reperfusion myocardique conduirait à un espoir de traitement pharmacologique préventif des lésions de reperfusion pour lesquelles nous sommes actuellement démunis.

Organisme gestionnaire

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Direction des affaires médicales et de la recherche, CHU Angers

Cardionor

Etude comparative de l'épidémiologie des 3 principales pathologies cardiovasculaires liées à l'âge : insuffisance cardiaque, maladie coronaire et fibrillation atriale. Suivi d'une cohorte multicentrique prospective dans le Nord-Pas de Calais

Participants au projet : Thibaud Meurice et Olivier Tricot

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Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 100 000€ 

Intérêt de la recherche

L’insuffisance cardiaque chronique (IC) est décrite comme un enjeu important de santé publique. Cependant, les données actuelles comportent des discordances et il n’existe aucune donnée récente, en particulier en France, alors que de nombreuses évolutions sont survenues dans la prise en charge thérapeutique et qu’il est régulièrement évoqué une augmentation de la fréquence de l’IC.

Par ailleurs, il existe des liens forts entre l’IC et la maladie coronaire d’une part et/ou la fibrillation atriale (FA) d’autre part, 3 pathologies cardiaques très liées à l’âge. Là aussi, il existe des incertitudes concernant les interactions entre ces 3 pathologies cardiaques. Il n’existe à notre connaissance, aucune étude dans laquelle sont enregistrés simultanément, tous les patients atteints de l’une ou de plusieurs de ces 3 pathologies. Une étude épidémiologique, à l’échelon d’une grande région, dans laquelle il n’y aurait aucun critère d’exclusion, en particulier de limite d’âge apporterait un grand nombre d’informations.

L’originalité de notre projet consiste à enregistrer de façon synchrone auprès des mêmes médecins, tous les patients consécutifs atteints d’une ou de plusieurs de ces maladies cardiaques.

Les objectifs scientifiques sont :

  • de mesurer les fréquences respectives des 3 pathologies cardiaques liées à l’âge et de décrire les caractéristiques des patients IC par rapport aux patients atteints d’une maladie coronaire et/ou de FA sans IC
  • de mesurer après 3 ans de suivi, l’incidence de l’IC et les complications ou hospitalisations.

Bénéfices attendus pour les patients :

Nous pensons pouvoir amener une meilleure connaissance de l’épidémiologie actuelle des 3 principales pathologies cardiaques associées au vieillissement et surtout mieux comprendre leurs interactions. Notre projet doit permettre d’aider à définir des programmes de suivi et de prise en charge des patients cardiaques.

 Pour en savoir plus...

Contexte scientifique

  1. L’insuffisance cardiaque chronique (IC) est décrite comme un enjeu important de santé publique par sa fréquence et ses conséquences en termes de mortalité, de morbidité et son impact sur le système de soins. Cependant, les données épidémiologiques actuelles comportent des discordances et il n’existe aucune donnée très récente, en particulier en France, alors que de nombreuses évolutions sont survenues dans la prise en charge thérapeutique de l’IC à fraction d’éjection (FE) altérée et qu’il est régulièrement évoqué une augmentation de la fréquence de l’IC à FE préservée du fait du vieillissement de la population et de l’amélioration de l’espérance de vie des patients avec cardiopathies en particulier d’origine coronaire. Différents éléments peuvent expliquer ces discordances. Tout d’abord, dans les études descriptives de l’IC, les enquêtes et les observatoires en populations non sélectionnées comportent un problème d’exhaustivité et de représentativité. Il n’existe pas de registre (au sens vrai du terme). Pour les données des registres du PMSI, soit elles concernent les hospitalisations ce qui n’est donc pas applicable à l’IC chronique stable, et/ou il existe un problème d’homogénéité de définition du diagnostic principal, en particulier lors de la coexistence de plusieurs problèmes cardiologiques intriqués comme les coronaropathies et la fibrillation atriale. Enfin, ces travaux descriptifs ne sont souvent que transversaux et ne comportent pas de données de suivi. D’autre part, beaucoup des informations actuelles, en particulier concernant le pronostic (travaux longitudinaux), sont issues d’essais thérapeutiques qui ne sont un reflet que très partiel en raison de la sélection des patients, avec souvent de nombreux critères d’exclusion et en particulier avec exclusion des patients les plus âgés, soit uniquement en raison de l’âge civil soit en raison des comorbidités souvent associées.
  2. Il existe des liens épidémiologiques et physiopathologiques forts entre l’IC et la maladie coronaire d’une part et/ou la fibrillation atriale (FA) d’autre part. Les cardiopathies ischémiques constituent encore à ce jour la 1ère cause retenue d’IC. Le recueil de cette information comporte également des biais importants. Le lien de causalité est difficile à faire dans une étude transversale et en dehors d’une IC post-infarctus étendu, il peut donc s’agir juste de la coexistence de deux pathologies fréquentes et toutes deux liées au vieillissement. La FA est également un problème lié à l’âge mais constitue aussi une complication fréquente de l’IC où elle est associée avec la sévérité et le pronostic de l’IC. Il n’existe à notre connaissance, aucune étude dans laquelle sont enregistrés simultanément, de façon la plus exhaustive possible, tous les patients atteints soit d’une coronaropathie confirmée, d’une FA ou d’une IC, soit d’une combinaison de plusieurs de ces 3 pathologies très liées au vieillissement. Pour cela, nous pensons qu’une étude de type épidémiologique à l’échelon d’une grande région serait très intéressante. Même, si elle ne concerne pas toute la France, une telle étude permettrait plus facilement une bonne exhaustivité sur cette région. La région testée sert ainsi de sondage, qui étant représentatif, donne ensuite des informations transférables à l’échelon national et international. Il nous semble aussi qu’une étude, dans laquelle il n’y aurait aucun critère d’exclusion, en particulier de limite d’âge et qui comporterait une phase de suivi, apporterait un grand nombre d’informations complémentaires. Enfin, il nous semble que l’originalité majeure de notre projet qui consisterait à enregistrer de façon synchrone auprès des mêmes investigateurs, consécutivement tous les patients atteints soit d’une coronaropathie confirmée, d’une FA ou d’une IC, soit d’une combinaison de plusieurs de ces 3 pathologies, permettrait d’étudier précisément les interactions phénotypiques et pronostiques de ces pathologies cardiovasculaires et leurs interactions avec l’âge.

Objectifs de l’étude

  1. mesurer précisément les fréquences respectives des différentes combinaisons des 3 pathologies cardiovasculaires liées à l’âge (insuffisance cardiaque, maladie coronaire et fibrillation atriale) et de décrire les caractéristiques des patients IC par rapport aux patients atteints d’une maladie coronaire et/ou de la fibrillation atriale sans IC
  2. mesurer après 3 ans de suivi, l’incidence de l’IC chez les patients suivis pour une maladie coronaire et/ou pour une fibrillation atriale sans IC à l’inclusion et d’étudier l’impact de l’âge sur cette incidence
  3. comparer la mortalité cardiovasculaire après 3 ans de suivi de ces 3 pathologies isolées ou combinées entre elles (objectif principal)
  4. mesurer après 3 ans de suivi, la morbi-mortalité de l’IC (mortalité globale, mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, accident thromboembolique, hospitalisation pour insuffisance cardiaque décompensée, revascularisation myocardique, hémorragie grave) et de la comparer à celle des patients suivis pour une maladie coronaire et/ou pour une fibrillation atriale sans IC à l’inclusion.

Description résumée du projet

Etude de cohorte prospective, avec le recrutement consécutif lors d’une consultation de cardiologie, de tous les patients sans limite d’âge ni aucun critère de non inclusion, atteints de l’une ou de plusieurs des 3 pathologies cardiaques liées à l’âge : insuffisance cardiaque, maladie coronaire avérée et/ou fibrillation atriale. Nous prévoyons un travail collaboratif reposant sur un réseau d’une centaine de cardiologues de la région Nord – Pas de Calais. Ce réseau assure une bonne représentativité de l’échantillon car il est constitué de cardiologues libéraux, de cardiologues des Hôpitaux Généraux et de cardiologues du CHRU de Lille couvrant l’ensemble de la région Nord-Pas de Calais proportionnellement au nombre d’habitants des différents bassins de vie. Après obtention de l’accord du patient, une fiche de recueil des variables est remplie à l’inclusion. Cette fiche est monitorée par un attaché de recherche clinique (ARC) puis saisie dans une base de données informatique localisée au CHRU de Lille. Le suivi clinique de la population sera réalisé 3 ans après la date de l’inclusion par l’ARC à partir des données présentes dans les dossiers de soins des cardiologues investigateurs. Un contact téléphonique avec le médecin traitant et/ou le patient pourra être nécessaire. Les événements cliniques survenant au cours du suivi seront adjudiqués par un comité d’adjudication. L’effectif attendu est de 10,000 patients.

Résultats attendus et perspectives

Avec ce projet nous pensons pouvoir amener une meilleure connaissance de l’épidémiologie actuelle des 3 principales pathologies cardiovasculaires associées au vieillissement et surtout mieux comprendre leurs interactions. L’influence du vieillissement sur ces pathologies et leurs interactions sera particulièrement étudiée. Un tel projet doit permettre d’aider à définir des programmes de suivi, de prise en charge des patients, en fonction de l’atteinte ou de la combinaison des atteintes cardiaques, qui constituent une proportion importante des patients suivis en consultation de cardiologie.

Organisme gestionnaire

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COFRASA / GENERAC

Intérêt de la Tomographie par Emission de Positron au 18Fluorure de Sodium dans la Prédiction de la Progression de la Sténose Valvulaire Aortique. Etude Ancillaire sur la Cohorte Cofrasa /Generac

Participant au projet : Dominique Leguludec

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Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 100 000€ 

Intérêt de la recherche

La sténose valvulaire aortique – rétrécissement de la valvule située entre le coeur et l’aorte - est la maladie valvulaire la plus fréquente dans nos pays occidentaux. Sa prévalence augmente avec l’âge et constitue un véritable enjeu de santé publique avec le vieillissement de la population. Elle est liée à l’accumulation au sein des feuillets valvulaires de calcium gênant son ouverture et créant un obstacle à l’éjection du sang. C’est une maladie progressive mais les facteurs à l’origine de son apparition et de sa progression ne sont pas connus. Son seul traitement est actuellement la chirurgie de remplacement valvulaire. Ces calcifications ne sont pourtant pas dues à un phénomène passif mais secondaires à un phénomène actif faisant intervenir des cellules proches de celles que l’on trouve dans l’os, les ostéoblastes (cellules productrices de matrice osseuse) et les ostéoclastes (cellules responsables de la résorption osseuse). Il est possible grâce à un traceur radioactif, le 18fluorure de sodium, et une tomographie par émission de positons (TEP) de déterminer l’activité de ces cellules productrices. Nous avons montré dans des travaux préliminaires que ce traceur se fixe au niveau de la valve aortique des patients atteint de sténose aortique. Notre hypothèse est que le traceur radioactif se fixera de manière d’autant plus importante que la sténose sera évolutive et permettra de prédire l’évolutivité de la sténose aortique.
Nous nous proposons d’utiliser les ressources cohorte de patient présentant une sténose aortique et de rajouter aux examens habituels un TEP. Notre étude présente d’importantes implications cliniques potentielles. L’intensité de la fixation mesurée lors de la tomographie par émission de positons pourrait d’une part guider le rythme de surveillance et les indications chirurgicales et d’autre part permettrait de démontrer que cette cellule osteoblastique constitue une cible thérapeutique intéressante.

Pour en savoir plus...

Situation du sujet de recherche :

La sténose aortique (SA) est la valvulopathie la plus fréquemment rencontrée dans nos pays développés. Elle est liée à l’accumulation de dépôts calciques aboutissant à une diminution de la surface valvulaire et à un obstacle à l’éjection ventriculaire gauche. C’est une maladie progressive mais avec une importante variabilité interindividuelle. Les déterminants de l’apparition et de la progression de la SA ne sont pas connus et font l’objet de l’étude COFRASA/GENERAC (David Messika-Zeitoun, principal investigateur). Si la physiopathologie de la SA reste mal connue expliquant l’absence de traitement médical, il est clairement établi qu’elle met en jeu la différentiation de myofibroblastes valvulaires en ostéoblastes et la production d’une matrice très proche de celle observée au niveau de l’os. Le 18fluorure de sodium (18FNa) est un radio-traceur utilisé en pratique clinique pour la réalisation de scintigraphies osseuses par tomographie par émission de positons (TEP) qui se fixe sur la trame osseuse des régions à activité ostéoblastique augmentée. Des données préliminaires de notre centre et d’autres groupes montrent une augmentation de la fixation de 18FNa chez des patients présentant une SA comparativement à des sujets indemnes de SA. Nous nous proposons d’utiliser les ressources de la cohorte COFRASA/GENERAC et d’évaluer l’intérêt pronostique du 18FNa. Notre hypothèse est que le 18FNa se fixe au niveau valvulaire aortique et que l’intensité de fixation est d’autant plus importante que la SA est évolutive.

But de la recherche :

L’objectif principal est d’évaluer la relation entre l’intensité de fixation du 18FNa au niveau valvulaire aortique et la progression de la SA à 2 ans évaluée selon 2 modalités indépendantes : surface valvulaire / gradient moyen mesurés par échocardiographie et score calcique mesuré par scanner. L’objectif secondaire est d’évaluer la relation entre l’intensité de la fixation valvulaire aortique du 18FNa et la sévérité hémodynamique et anatomique de la SA.

Description résumé du projet :

COFRASA/GENERAC est une étude de cohorte dans laquelle les participants bénéficient d’une évaluation prospective annuelle comportant un examen clinique, des prélèvements biologiques, une échocardiographie, un scanner sans injection pour mesure des calcifications valvulaire et une ostéodensitométrie. Depuis 2006, 340 patients ont déjà été inclus, 250 sont encore suivis, et les inclusions se poursuivent à un rythme régulier et stable de 50 par an. Tous les participants se verront offrir l’opportunité, lors d’une visite d’inclusion ou de suivi, de participer à la présente étude qui comporte la réalisation supplémentaire d’un TEP après signature d’un consentement spécifique. Cents patients seront inclus. Les critères d’inclusions et de non inclusion sont ceux de l’étude COFRASA/GENERAC. Pourra être inclus tout patient d’âge > 18 ans, présentant une SA au moins minime (gradient moyen > 10 mm Hg), asymptomatique. Les patients symptomatiques ou présentant une indication chirurgicale, les femmes en âge de procréer et les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min ne seront pas inclus.

Résultats attendus et perspectives
La mise en évidence d’une association entre fixation valvulaire aortique de FNa et progression de la sténose aortique présente d’importantes implications cliniques. La scintigraphie au 18Fluorure de sodium permettra d’identifier les patients à haut risque d’évolutivité et ainsi de guider le rythme de surveillance et les indications chirurgicales. D’autre part, une telle association constituera une preuve importante de l’implication de la cellule à différentiation ostéoblastique dans la progression de la sténose aortique et fournira le rationnel pour le développement de thérapeutiques spécifiques visant à bloquer son activité et ralentir la progression de la maladie.

ELDERL-IE

Endocardite infectieuse du sujet âgé : description des caractéristiques gériatriques et de leur influence sur la prise en charge thérapeutique et la morbi-mortalité à 3 mois

Participants au projet (par ordre alphabétique)

François Alla, Catherine Chirouze, François Delahaye, Xavier Duval, Emmanuel Forestier, Thibaut Fraisse, Gaetan Gavazzi, Bruno Hoen, Bernard Iung, Vincent Le Moing, Pierre Nazeyrollas, Claire Roubaud-Baudron, Charistophe Strady, Pierre Tattevin

FCR_Projet_ElderlIE_Seltonsuty_AAP2013_1Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 100 000€ 

Intérêt de la recherche

L'endocardite infectieuse (EI) est une infection des valves cardiaques liée le plus souvent à une bactérie. Il s'agit d'une pathologie rare mais grave, qui impose une hospitalisation prolongée, un traitement antibiotique à fortes doses, et parfois une intervention de chirurgie cardiaque. En raison de l'allongement de l'espérance de vie, l'EI touche de plus en plus souvent des sujets âgés. Plus du tiers des patients ont plus de 70 ans. Chez ces patients, la mortalité peut atteindre 30 à 40%. Les raisons de cette mortalité élevée sont mal connues. Elle pourrait s'expliquer en partie par une prise en charge médicale et chirurgicale souvent différente par rapport aux sujets plus jeunes, avec notamment un moindre recours à la chirurgie. Un retard diagnostique et thérapeutique peut également survenir en raison d'une présentation clinique parfois peu spécifique. Aucune étude ne s’est intéressée aux caractéristiques gériatriques (comorbidités, état cognitif, autonomie, statut nutritionnel, équilibre et marche) des patients âgés atteints d’EI. On peut pourtant supposer qu’elles influent en partie sur les thérapeutiques mises en oeuvre et l’évolution de l’infection.

Objectifs scientifiques

Nos objectifs sont de décrire les caractéristiques gériatriques des patients âgés de 75 ans et plus atteints d'EI, d'évaluer leur influence sur la morbidité et la mortalité 3 mois après l'hospitalisation, et de préciser la présentation clinique de l'EI chez ces patients.

Bénéfices attendus pour les patients
Cette étude permettra de décrire différents profils de patients âgés atteints d’EI, et d’identifier les sujets à bon pronostic, et ceux à pronostic plus péjoratif. L’intérêt d’une évaluation gériatrique systématique, afin d’adapter le traitement de ces patients en fonction de leur profil, pourra alors être précisé. De plus, une meilleure connaissance de la présentation clinique de l’EI chez le sujet âgé favorisera un diagnostic plus précoce.

Pour en savoir plus...

Contexte
Les caractéristiques de l’endocardite infectieuse (EI) ont évolué à la faveur de l’allongement de l’espérance de vie. Elle touche à présent souvent des sujets âgés, puisque plus d’un patient sur trois à plus de 70 ans. L’EI présente plusieurs spécificités chez le sujet âgé, avec notamment un recours moins fréquent à la chirurgie, et une mortalité plus élevée que chez les patients plus jeunes. Les causes de ces différences de traitement et d’évolution sont mal connues. Cependant, aucune étude n’a analysé les caractéristiques gériatriques (comorbidités, état cognitif, autonomie, statut nutritionnel, équilibre et marche) des patients âgés atteints d’EI, alors qu’elles influencent probablement les mesures thérapeutiques mises en oeuvre, et l’évolution. De plus, la morbidité et la mortalité de l'EI après l’hospitalisation ont été très peu étudiées. Enfin, sa présentation clinique chez le sujet âgé est mal connue, pouvant conduire à un retard diagnostique.

But de la recherche
L’objectif de notre étude est de décrire les caractéristiques gériatriques des patients âgés de 75 ans ou plus atteints d’EI. Les objectifs secondaires sont d’évaluer leur impact sur la prise en charge médico-chirurgicale et la morbi-mortalité 3 mois après l’hospitalisation, et de préciser la présentation clinique et les modalités de diagnostic de l’EI chez le sujet âgé.

Description résumé du projet
Cette étude est portée par l’Association d’Etude et de Prévention de l’Endocardite Infectieuse (AEPEI), et l’intergroupe entre la Société de Pathologies Infectieuses de Langue Française (SPILF) et la Société Française de Gériatrie et Gérontologie (SFGG). Il s’agit d’une étude prospective observationnelle multicentrique nationale. Cent vingt patients seront inclus sur 12 mois. Chaque centre comportera un trio investigateur cardiologue-infectiologue-gériatre. Un recueil des données génériques de l’EI sera réalisé au cours de l’hospitalisation. De plus, une évaluation gériatrique détaillée (comorbidités (Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G), nombre de médicaments), état cognitif (Mini Mental State Examination (MMSE), test de l’horloge, 5 mots de Dubois), autonomie (Activities of Daily Living (ADL) et Instrumental ADL (IADL)), statut nutritionnel (Mini Nutritional Assessment (MNA) de dépistage) et équilibre et marche (vitesse de marche sur 6 mètres)) sera faite systématiquement lors de l’hospitalisation et 3 mois après. Une description de ces caractéristiques et une évaluation de leur influence sur la prise en charge diagnostique et thérapeutique, et le pronostic des sujets âgés atteints d’EI seront réalisées.

Résultats attendus et perspectives
Cette étude permettra de décrire différents profils de patients âgés atteints d’EI, et d’identifier les sujets à bon pronostic, et ceux à pronostic plus péjoratif. L’intérêt d’une évaluation gériatrique systématique, afin d’adapter la prise en charge médico-chirurgicale de ces patients en fonction de leur profil, pourra alors être précisé. De plus, une meilleure connaissance de la présentation clinique de l’EI chez le sujet âgé favorisera un diagnostic plus précoce.

 

Antarctic

Etude multicentrique, visant à évaluer l’intérêt d’une dose de prasugrel adaptée à un test biologique Verifynow (Bras Monitoré) en comparaison à dose fixe de prasugrel (Bras Conventionnel) chez des patients âgés de plus de 75 ans nécessitant une angioplastie avec mise en place d’un stent en vue de réduire les complications hémorragiques et ischémiques ainsi que les thromboses de stents

Equipe_ANTARCTIC

 

L’incidence des maladies cardiovasculaires augmente considérablement avec l’âge et les sujets de plus de 75 ans représentent plus d’un quart des malades hospitalisés en soins intensif de cardiologie pour syndrome coronaire aigu (infarctus ou menace d’infarctus). La prise en charge actuelle repose sur la prescription de médicaments antiplaquettaires qui fluidifient les sangs associés à une revascularisation qui consiste le plus souvent à la mise en place d’une endoprothèse coronaire (stent).

Le traitement du syndrome coronaire aigu du sujet âgé est complexe carces patients présentent simultanément un risque accru de développer un caillot mais aussi dans le même temps de présenter des saignements.

L’étude ANTARCTIC est une étude clinique française multicentrique qui prévoit d’évaluer dans une population de 852 sujets âgés de plus de 75 ans et présentant un syndrome coronaire aigu avec mise en place d’un stent l’intérêt d’un traitement antiplaquettaire «à la carte » ajusté à un test biologique qui mesure précisément l’efficacité des médicaments antiplaquettaires (VerifyNow) en comparaison à une dose fixe de médicament antiplaquettaire.

Objectifs scientifiques

Démontrer dans cette population de sujets âgés de plus de 75 ans qu’un traitement antiplaquettaire ajusté à un test biologique (traitement « à la carte » avec possibilité d’augmenter ou de diminuer l’intensité du traitement) est supérieur à un traitement antiplaquettaire conventionnel (dose fixe de traitement) sur la réduction d’un critère clinique associant événements ischémiques et hémorragiques.

Bénéfices attendus pour les patients

Les études cliniques s’intéressant aux sujets âgés en cardiologie sont rarissimes. L’étude ANTARCTIC est unique et va répondre à une question fondamentale : « est-il possible d’améliorer grâce à l’utilisation d’un traitement à la carte le pronostic des syndromes coronaires aigus du sujet âgé ». Cette étude nous permettra de valider l’intérêt du monitoring et de l’adaptation du traitement antiplaquettaire dans une population où le rapport bénéfice risque semble particulièrement délicat à déterminer. Cette étude est unique et est particulièrement attendue par la communauté scientifique. Le dessin de cette étude vient d’être accepté pour publication dans l’American Heart Journal.

PVM-FED

Épidémiologie et Physiopathologie du prolapsus valvulaire mitral par dégénérescence fibro-élastiqueEquipe_PVM_FED

Le prolapsus valvulaire mitral (PVM) par dégénérescence fibro-élastique (FED) est une pathologie dégénérative du sujet âgé représentant plus de 50% des PVM. Ses caractéristiques phénotypiques, épidémiologiques, son caractère familial ou non et sa physiopathologie restent peu étudiés. Par une approche combinée de séquençage d’exome complétée par des analyses fonctionnelles nous venons d’identifier trois mutations rares de type faux sens dans le gène (ARHGAP24) qui pourraient être responsables du PVM-FED dans 2 familles et un cas isolé.

Le but de ce travail est de caractériser le PVM-FED sur le plan clinique et phénotypique en échocardiographie, d’étudier l’épidémiologie spatiale du PVM-FED dans la population de l’Ouest de la France, d’étudier les conséquences des mutations d’ARHGAP24 (et d’autres gènes) sur la physiopathologie cellulaire et valvulaire en comparaison au PVM Barlow, PVM-Filamine A et à des sujets sains.

Ce projet de recherche se développera selon 4 axes :

  1. Approche phénotypique (cas sporadiques, formes familiales) : Le recrutement prospectif avec échocardiographie complète des patients porteurs de PVM permettra une analyse phénotypique fine de l’appareil valvulaire mitral chez les patients PVM-FED, avec si possible confirmation du diagnostic lors de la chirurgie et par histologie en comparaison au PVM-Barlow et Filamine A. L’enquête généalogique systématique permettra de rechercher des formes familiales par échographie de dépistage des apparentés au 1er degré. Nous établirons de plus le phénotype précis des anomalies de l’appareil valvulaire mitral en prenant comme contrôle la morphologie mitrale des sujets apparentés non mutés de la grande famille Filamine A. Cette approche permettra d’identifier les caractéristiques des formes prodromales (ou intermédiaires) de PVM chez les patients FED, étape essentielle pour le diagnostic précoce et pour les études génétiques ultérieures.
  2. Epidémiologie : Les données obtenues par l’observatoire régional de la Santé (ORS) et les départements d’information médicale (DIM de Rennes et Nantes) vont nous permettre de déterminer la prévalence du PVM dans la région Ouest et de rechercher des foyers géographiques de PVM. Grâce aux données des patients opérés dans ces 2 CHU la répartition spatiale des formes de PVMFED et Barlow sera analysée.
  3. Etudes physiopathologiques : nous venons d’identifier chez trois cas index porteurs d’un PVM-FED une mutation portée par le gène ARHGAP24 (FilGap) qui est impliqué dans la réponse cellulaire au stress mécanique. L’impact des mutations sur la structure et les interactions de la protéine seront étudiés par des approches de biochimie et de ré-expression. Le système d’étirement Flexcell permettra d’étudier l’effet sur les réponses au stress mécanique. Des cellules souches obtenues à partir de prélèvements d’urine (Urinary Stem Cells ; USCs) de PVM-FED, Barlow, ou Filamine A et sur sujets sains seront générées. Ces USCs seront reprogrammées en cellules pluri-potentes (iPS) et transformées en cellules valvulaires afin d’étudier leurs caractéristiques comparées en terme d’expressions de marqueurs spécifiques, et d’activité de voies de signalisation impliquées notamment dans la réponse au stress mécanique.
  4. Etudes génétiques : Une analyse d’exome sur d’autres formes familiales et sporadiques sévères de PVM-FED permettra d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans le développement de cette pathologie.

Résultats attendus et perspectives

Ce projet de recherche devrait nous permettre de mieux appréhender le PVM du sujet âgé de type FED par rapport au PVM de type Barlow, ses différences cliniques et phénotypiques, son épidémiologie, et d’en approcher les mécanismes physiopathologiques. L’objectif sera aussi de confirmer le rôle d’ ARHGAP24 dans le PVM-FED et d’identifier de nouveaux facteurs génétiques. A terme, nous projetons la mise en place de stratégies de surveillance adaptées chez les patients âgés à risque de développer une insuffisance mitrale sévère, mais également des approches thérapeutiques préventives ciblées.
 

Organisme gestionnaire

INSERMiledefrance
Délégation Régionale Grand Ouest

Famie

Diurétique versus placebo dans l’infarctus inférieur avec extension au ventricule droit

Equipe_FAMIE

L’infarctus aigu du myocarde atteint principalement le ventricule gauche mais une extension au ventricule droit (VD) est observée dans 50% des cas. L’atteinte ventriculaire droite augmente le risque de décès et il est actuellement recommandé de mettre en place une perfusion de solution salée pour aider le cœur droit à mieux se contracter. Cependant cette solution salée augmente le volume du cœur droit et nos travaux ont démontré qu'une stratégie inverse par l'administration de diurétique (médicament favorisant l'élimination du sel et de l'eau) serait préférable. L'objectif est de cette étude est de comparer ces deux stratégies. Nous espérons que les résultats permettront de choisir la meilleure stratégie thérapeutique afin de mieux traiter ces patients et réduire le risque de décès et de complications.

Modugene

Le syndrome du QT long (SQTL) est une maladie cardiaque, responsable de troubles du rythme pouvant entraîner des malaises, des pertes de connaissance, voire dans les formes les plus sévères, un arrêt cardiaque. On sait aujourd’hui que la maladie est liée à des anomalies génétiques qui peuvent se transmettre de parents à enfants.

L’objectif de l’étude de recherche clinique MODUGENE pilotée par l’institut du thorax (CHU et Université de Nantes, Inserm, CNRS, France), est d’identifier des causes génétiques qui pourraient modifier la sévérité de la maladie.

Pour ce faire, il faut disposer de grandes populations porteuses de la même mutation responsable de SQTL. « Nous avons identifié chez plusieurs familles d’une même région, une mutation responsable d’un SQTL. Nous pensons que la réalisation d'un dépistage génétique focalisé sur cette mutation devrait nous permettre d'identifier un nombre important de patients porteurs de la même mutation mais qui exprimerait différemment la maladie » explique le Dr Jean-Baptiste GOURRAUD

» Plus d'information sur ce projet

 

Génébloc

Identification des bases génétiques des formes dégénératives de troubles de conduction auriculo-ventriculaires chez les sujets âgés

Equipe_GENEBLOC

Intérêt de la recherche

Les troubles de la conduction cardiaque, également appelés blocs auriculo-ventriculaires sont un groupe de pathologies hétérogènes qui touchent fréquemment les sujets âgés dans le cadre des troubles de la conduction dégénératifs (BAVd) ou maladie de Lenègre. Les conséquences du BAV peuvent être sévères avec la survenue de syncope, d’une insuffisance cardiaque liée à la bradycardie ou de mort subite. Les BAVd sont la cause majeure d’implantation de pacemakers dans les pays développés. Même si la maladie de Lenègre est considérée comme une pathologie du vieillissement, plusieurs formes familiales ont été décrites suggérant l’intervention de facteurs héréditaires. Des formes familiales de troubles de la conduction cardiaque ont été rapportées, avec une transmission héréditaire de type autosomique dominante. A l’heure actuelle, 3 gènes ont été décrits dans les troubles de la conduction soit à partir de formes familiales soit par approche gène candidat. Les progrès récents des techniques de génétiques permettent d'envisager de nouvelles approches qui devraient permettre de faire des progrès importants dans la compréhension de ces pathologies.

Objectifs scientifiques

Le but de ce projet est d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans les BAVd (formes familiales et sporadiques). Dans un deuxième temps, nous espérons pouvoir identifier des facteurs génétiques modificateurs qui vont jouer un rôle important sur l'évolution des patients et qui pourraient représenter à terme des cibles thérapeutiques potentielles.
Afin d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans les BAVd, nous souhaitons mettre en place deux approches parallèles. L'approche par séquençage de l'exome (ensemble des régions codantes du génome) sur quelques familles sélectionnées devrait nous permettre d'identifier des variants rares à effet fort tandis que l'approche par étude d'association sur grande cohorte devrait nous permettre d'identifier des variants beaucoup plus fréquents dans la population générale mais dont l'effet est plus faible.
Nous pourrons nous appuyer sur la filière de santé CARDIOGEN, qui regroupe les 3 centres de référence des maladies rythmiques héréditaires français (Lyon, Pr Chevalier ; Nantes, Pr Probst ; et Paris, Pr Charron) ainsi que les centres de compétence régionaux, pour le recrutement des patients. Grâce à cette collaboration, nous pourront constituer la plus large base de données mondiale de BAVd incluant les prélèvements d’ADN, les ECG et l’histoire clinique.

Bénéfices attendus

Nous souhaitons mettre en place d’une part le recrutement de larges cohortes dans le cadre d’une approche visant à identifier des variants fréquents à effet modéré et d’autre part une approche familiale sur des formes autosomiques dominantes qui devrait nous permettre d'identifier des variants rares à effet fort. Ces approches combinées devraient nous permettre d'avoir une vue globale sur le substrat génétique de cette pathologie. Même si l'impact clinique des travaux que nous réalisons ne sera pas immédiat, cette étape est essentielle avant de pouvoir envisager des solutions thérapeutiques médicamenteuses permettant de bloquer l'évolution des troubles de la conduction et donc de pouvoir éviter la mise en place de pacemakers.
Les connaissances physiopathologiques sur la survenue des troubles de la conduction dégénératifs ont fait des progrès importants au cours de ces dernières années. Notre équipe a largement participé à ces progrès. Les techniques génétiques qui étaient à notre disposition jusqu'à présent ne permettaient qu'une approche incomplète des substrats génétiques impliqués dans ces pathologies.
Les progrès récents offrent la possibilité de réaliser des études d’association sur le génome entier mais aussi d’envisager le séquençage à large échelle. Ces avancées technologiques ouvrent de nouvelles possibilités en particulier sur ce type de pathologie à la fois fréquente et touchant des sujets âgés pour la forme dégénérative de cette pathologie. Nous souhaitons mettre en place d’une part le recrutement de larges cohortes dans le cadre d’une approche visant à identifier des variants fréquents à effet modéré et d’autre part une approche familiale sur des formes autosomiques dominantes qui devrait nous permettre d'identifier des variants rares à effet fort. Ces approches combinées devraient nous permettre d'avoir une vue globale sur le substrat génétique de cette pathologie. Nous pourrons ensuite, comme cela a été le cas après l'identification des mutations SCN5A, développer un modèle animal au laboratoire afin de mieux comprendre les bases physiopathologiques des troubles de la conduction. Même si l'impact clinique des travaux que nous réalisons ne sera pas immédiat, cette étape est essentielle avant de pouvoir envisager des solutions thérapeutiques médicamenteuses permettant de bloquer l'évolution des troubles de la conduction et donc de pouvoir éviter la mise en place de stimulateurs cardiaques.

Organisme gestionnaire

INSERMiledefranceDélégation Régionale Grand Ouest

DISCO

L’étude DISCO s’intéresse à une pathologie cardiaque rare, peu connue et certainement sous estimée, qui touche principalement les femmes jeunes  sans facteurs de risque cardiovasculaires : la DISection COronaire spontanée.  

La dissection coronaire, comme toute dissection artérielle, consiste en une rupture de la paroi de l'artère, ou à la formation d’un hématome dans la paroi, qui peut entrainer une occlusion de l’artère coronaire, engageant le pronostic vital. 

Elle se manifeste classiquement par des douleurs dans la poitrine, mais les symptômes peuvent être moins francs. La forme grave de la maladie peut conduire à un infarctus,  voire à une mort subite en l’absence de diagnostic précoce. 

A l’heure actuelle la cause de la dissection coronaire spontanée reste inconnue. Une fragilité de la paroi des artères a été évoquée. Des facteurs favorisants son apparition ont été identifiés comme un exercice physique, un stress émotionnel intense ; des cas ont également été décrits chez des femmes en fin de grossesse ou en post-accouchement.  

Il existe parfois une dysplasie fibromusculaire (maladie également responsable d’une fragilité des artères) chez les patients ayant présenté une dissection coronaire spontanée, mais cette association entre les deux maladies reste encore à démontrer. 
Une origine génétique de la maladie est également suspectée.  

Différents traitements de la dissection coronaire spontanée existent : traitement médicamenteux seul, traitement par angioplastie (mise en place d’un stent) ou par chirurgie, selon la présentation. Aujourd’hui, il n’existe pas de recommandations qui puissent guider les praticiens quant au choix du meilleur traitement à adopter. 
L’étude DISCO va recenser l’ensemble des dissections coronaires spontanées survenues en France depuis 2010. Grâce à l’analyse des données médicales collectées, elle devrait permettre de mieux comprendre l’origine de la maladie et de faire connaître les signes cliniques et les images typiques observées dans cette pathologie, afin d’aider tous les praticiens dans le diagnostic et la prise en charge thérapeutique. Le projet DISCO, première étude de cette envergure,  est mené à l’initiative de l’équipe du Professeur Pascal Motreff, cardiologue au CHU de Clermont-Ferrand, et sera menée en collaboration avec toutes les équipes de cardiologie interventionnelle recensant des cas de ce type en France. La durée prévue de l’étude est de deux ans. 

Nous espérons que la mobilisation des services de cardiologie Français contribuera à améliorer le pronostic de cette pathologie méconnue, pas si exceptionnelle selon nos projections (1 000 à 1500 cas par an en France), touchant essentiellement des femmes de moins de 60 ans et dont la prise en charge est à la fois délicate et singulière. 

 

Métastatine

Les statines sont des traitements particulièrement efficaces pour réduire le risque d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral. Les statines sont largement utilisées pour prévenir ces accidents cardio-vasculaires. Leur principal effet est de réduire le mauvais cholestérol (dit LDL) produit au niveau du foie mais il a été proposé que d’autres mécanismes participent aussi à cet effet bénéfique sur la santé cardio-vasculaire. Dans cette étude, nous allons tester la possibilité d’un effet très original des statines sur la flore intestinale. La flore intestinale (ou microbiote intestinal) correspond à l’ensemble des bactéries qui sont dans le tube digestif. Il a été découvert depuis peu que le microbiote intestinal utilise les aliments que nous consommons et produit en réaction un certain nombre de dérivés qui sont néfastes pour la santé cardio-vasculaire. Nous allons déterminer l’effet direct des statines sur la production de ces dérivés et sur l’équilibre du microbiote.

ModifMarfan

ModifMarfan vise à expliquer pourquoi la sévérité de l’atteinte par le syndrome de Marfan est variable d’une personne à l’autre alors que la cause est la même chez tous. Imaginons que l’organisme est un bâtiment composé de briques. La cause de la maladie de Marfan est la mutation du gène de la fibrilline, c’est-à-dire la modification de l’information nécessaire pour faire une des briques de l’organisme (une des protéines du corps). Ainsi, la même brique constitutive du bâtiment est anormale chez tous les patients, alors que le résultat global est très différent suivant les cas: certains patients nécessitent une chirurgie aortique précoce (dès 15 ans) pour éviter la rupture de l’aorte, le principal vaisseau de l’organisme, alors que d’autres n’ont jamais besoin de chirurgie et il peut même être difficile de montrer que l’aorte est différente d’une aorte normale chez certains patients de 70 Ans.

Il y a donc des facteurs autres que le facteur initial (la mutation causale), qui sont impliqués dans les conséquences de cette anomalie. Ce sont les facteurs modificateurs. Il y en a de plusieurs types :

  • Les facteurs externes, sur lesquels on peut jouer. Par exemple, la pression artérielle qui tend à favoriser la dilatation du vaisseau. On peut la maintenir basse par des médicaments, et éviter de l’élever brusquement en évitant certains sports violents. Ce sont les facteurs sur lesquels agissent les médecins actuellement.
  • Les facteurs génétiques, autres que la mutation causale : une modification d’un autre gène peut modifier les conséquences de la modification d’un premier gène. Par exemple si la modification de la brique par la maladie (mutation causale) entraine une augmentation du poids de la brique, la conséquence pour la construction de l’édifice ne sera pas identique si le système qui transporte la brique au bon endroit est capable de transporter la brique plus lourde sans problème, ou y arrive mais plus lentement, ou n’y arrive pas du tout. Le système de transport, dans notre exemple, est un système indépendant, mais aussi génétiquement déterminé, pour lequel d’autres gènes que le gène causant la pathologie sont mis en jeu. L’efficacité du système de transport va ainsi déterminer les conséquences de la modification de la brique. Ce système de transport n’est pas absolument identique chez tout le monde. Certes, les gènes impliqués dans le système de transport sont les mêmes chez tous, certes ces gènes permettent de faire le travail chez tous (autrement nous n’existerions pas), mais ils sont plus ou moins efficaces selon les gens (ils sont soumis à la même variabilité que les gènes qui déterminent la taille, la couleur des yeux, etc…).

Le but de notre travail est de déterminer quels sont les gènes qui participent à la sévérité du syndrome de Marfan, sachant que le gène de la fibrilline, qui est responsable de la maladie, est anormal chez tous les patients (la même brique est anormale chez tous les patients). Reconnaitre les gènes en cause dans le « système de transport » pour reprendre notre exemple est très important :

  • Les reconnaitre devrait permettre de prévoir la sévérité de l’atteinte chez un individu (et donc d’améliorer le conseil génétique, d’adapter le suivi et l’agressivité de la thérapeutique).
  • Les reconnaitre permet de savoir comment influencer la sévérité du syndrome de Marfan : on peut favoriser les voies qui protègent et bloquer les voies qui aggravent. De nouvelles thérapeutiques peuvent en découler. Devraient en bénéficier une population beaucoup plus large que celle du seul syndrome de Marfan : ce syndrome est un modèle pour l’étude des pathologies de la paroi aortique, anévrysmes et dissections, touchant environ 3 personnes pour 1000. La dissection s’accompagne d’une mortalité de 50%, alors que les anévrysmes nécessitent une intervention chirurgicale cardiaque pour éviter la dissection.
  • Comprendre les facteurs modificateurs d’une pathologie génétique telle que l’aorte devrait faciliter la compréhension des facteurs modificateurs pour d’autres pathologies génétiques dominantes autosomiques, qui sont très nombreuses. Le syndrome de Marfan est un bon modèle d’étude de ces pathologies, car les signes sont présents assez tôt, ce qui indique que la part génétique de la variabilité est importante.

CARDIOTRACK

IMPACT DE L’ACTIVITE PHYSIQUE SUR LA SEVERITE DES CARDIOMYOPATHIES : INTERET DES TRACKERS D’ACTIVITE

Pr Philippe Charron et Dr Carole Maupain
CHU Ambroise Paré, Boulogne-Billancourt & CHU Pitié Salpêtrière, Paris

CONTEXTE :

L’activité physique améliore le profil cardiovasculaire et la qualité de vie de la population en général. Une activité physique excessive peut au contraire s’avérer délétère pour des patients atteints de Cardiomyopathies. Ces maladies du muscle cardiaque, comme la cardiomyopathie hypertrophique ou la cardiomyopathie dilatée, sont habituellement héréditaires et se développent volontiers chez l’adulte jeune. Une pratique sportive inappropriée favorise le risque de troubles du rythme avec mort subite. Le niveau optimal d’activité sportive à préconiser est mal défini car mal étayé dans la littérature. Les trackers d’activité sont des montres permettant d’enregistrer avec précision l’activité physique de ses utilisateurs. Notre hypothèse est que ces outils nouveaux pourraient nous aider à mieux évaluer l’activité sportive et son impact sur la sévérité des cardiomyopathies.

OBJECTIFS :

  1. Evaluer l’intérêt d’un outil de santé connectée pour mesurer le niveau d’activité physique des patients atteints de cardiomyopathie.
  2. Corréler l’activité physique à la sévérité de la symptomatologie et de l’expression cardiaque.
  3. Evaluer l’effet d’une phase interventionnelle de préconisation d’activité sportive sur la symptomatologie et l’expression cardiaque des cardiomyopathies.

MATERIELS ET METHODES

Il s’agira d’une étude prospective multicentrique incluant des patients avec cardiomyopathies héréditaires diagnostiquées il y a plus de 6 mois. La durée totale de participation des patients à l’étude sera de 15 mois. Nous attendons 200 patients venant de six centres investigateurs en France.

  • Une première phase observationnelle durera 3 mois pendant laquelle les patients porteront un tracker d’activité et pratiqueront leur activité physique comme à leur habitude.
  • Une deuxième phase interventionnelle débutera par un tirage au sort et durera ensuite 12 mois.Un groupe « contrôle » poursuivra son activité physique habituelle. Un groupe « optimisation de l’activité sportive »  recevra une séance de formation / éducation visant à préconiser une activité sportive régulière minimale(3 x 30 mn par semaine) mais sans activité sportive intensive à risque.

 

Les critères de jugement principaux seront :

  • la capacité fonctionnelle du patient à l’effort mesurée lors d’une épreuve d’effort (pic de VO2 max).
  • l’évaluation du risque de mort subite de ces patients en évaluant la régularité de leur rythme cardiaque (présence d’extra-systoles ventriculaires, de tachycardie ventriculaire) par différents examens (holter ECG, épreuve d’effort, contrôle du défibrillateur automatique implantable).

INTERET DE CETTE RECHERCHE :

Les résultats attendus permettront :

  • D’obtenir des informations objectives sur le niveau d’activité physique des patients porteurs de cardiomyopathie héréditaire.
  • De comparer le niveau d’activité physique entre différents sous-groupes (type de cardiomyopathie, classes d’âge, présence d’un défibrillateur ou non).
  • D’isoler des paramètres (fréquence cardiaque moyenne durant l’activité physique, durée de l’activité physique par semaine, intensité de l’activité physique…) associés significativement à une plus grande sévérité au niveau fonctionnel ou rythmique.
  • D’évaluer l’impact d’une pratique d’activité physique modérée, et d’un programme de formation spécifique, sur la sévérité de la maladie.

PERSPECTIVES POUR LA SANTE PUBLIQUE :

  • Développement d’outils d’éducation et d’accompagnement de l’activité sportive dans les cardiomyopathies.
  • Permettre aux patients de pratiquer une activité physique non délétère et progresser vers des recommandations claires sur la pratique sportive de loisir chez les patients atteints de cardiomyopathies.

A4

Evaluation d’une méthode d’Autonomisation du patient Anticoagulé par Antivitamine K par un système sécurisé et connecté à une clinique d’Anticoagulation

J-G Dillinger, C Bal dit Sollier, L Drouet
(CREATIF/Cardiologie, Groupe hospitalier Lariboisière, Saint Louis, Paris)

Intérêt scientifique : Le traitement anticoagulant antivitamine K (AVK) a pour objectif de réduire le nombre d’accidents thrombotiques (infarctus, AVC…). Malheureusement ce traitement, lorsqu’il est mal équilibré, peut être responsable de complications hémorragiques (saignement digestif, hémorragie cérébrale…). Une surveillance étroite et une adaptation régulière du traitement AVK sont nécessaires et l’intérêt de structures de suivi pour améliorer l’équilibre du traitement (clinique d’anticoagulation) a été largement démontré dans d’autres pays. Il existe très peu de structures de télémédecine en France comme le Centre de Référence et d’Education des Antithrombotiques d’Ile de France (CREATIF), situé à l’hôpital Lariboisière (Paris). Après une éducation sur leur maladie et leur traitement, certains patients pourraient gagner en autonomie dans l’adaptation de leur traitement anticoagulant grâce aux nouvelles technologies. Le but de ce projet est de développer et d’évaluer un système connecté (application mobile/web) permettant au patient d’autogérer son traitement AVK tout en gardant une supervision et un contrôle médical sécurisé du CREATIF.

Impact de santé publique : Cette application sécurisée (application mobile/ interface web pour PC et tablettes) permettra au patient d’assurer l’autogestion de son traitement en améliorant sa qualité de vie et en conservant le bénéfice du suivi médicalement sécurisé apporté par le CREATIF. Elle permettra également d’augmenter le nombre des patients suivis par le CREATIF et de diversifier les modes de surveillance à distance. A terme, ce type de suivi du patient autonomisé pourrait être étendu à d’autres structures de suivi des patients sous anticoagulants mais également à la surveillance d’autres pathologies chroniques.

Population française concernée par les anticoagulants : 2% 

Traitement : AVK – A venir : AOD mais ne concernera pas les patients avec valves qui seront toujours sous AVK et restent donc concernés par cette application.

Evaperf (effets de la pollution sur les artères du cœur)

Nous annonçons le lancement de l’étude EVAPERF POLLUTION et tenons à remercier la Fondation Cœur & Recherche et les hospices de Beaune de leur soutien pour ce projet.

EVAPERF Pollution est une étude médicale qui analyse les effets néfastes de la pollution sur l’organisme et particulièrement sur les artères du cœur, que l’on appelle les coronaires. La pollution atmosphérique est une problématique de santé publique grandissante dans nos sociétés industrialisées et si son impact sur les problèmes respiratoires est connu par le grand public, son impact sur le problème cardiaque l'est moins. Pourtant il est bien démontré par des données scientifiques solides que l’impact de la pollution est néfaste sur le cœur et ses coronaires. La pollution pouvant favoriser entre autre l’apparition d’infarctus et d’insuffisance cardiaque en particulier chez des patients fragiles avec des problèmes cardiaques préexistants.

Les mécanismes en sont multiples dont on peut retenir la toxicité directe pour les coronaires des microparticules polluantes. Si l’on connaît l’impact de la pollution sur les grosses artères coronaires on connaît mal l’impact de la pollution sur les artères microscopiques du cœur que l’on appelle la microcirculation coronaire qui représentent pourtant  90 % du réseau d’artères apportant le sang au cœur.

Le projet EVAPERF POLLUTION illustre une façon originale de mettre en place un protocole de recherche. En effet, il s’agit d’une collaboration de plusieurs unités avec des unités de soins cardiologique mais aussi plusieurs unités de recherche issues de l’Inserm et CNRS. Tous ensembles nous avons mis au point une technique pour évaluer l’atteinte de la microcirculation coronaire et avec la collaboration d’une équipe spécialisée dans l’exposition au polluant, nous allons étudier l’impact des polluants atmosphériques sur la microcirculation coronaire, plus difficile à caractériser, ce qui n’a pour l’instant jamais été étudié.

Cette étude présente un intérêt majeur étant donné le rôle de la microcirculation coronaire dans le développement de pathologies cardiovasculaires. Ainsi des stratégies de dépistage, de préventions collectives et individuels et des mesures thérapeutiques pourront être élaborées à la suite des résultats de notre étude.

Les choses sont en place, nous avons recruté des personnes dédiées, les différentes étapes du protocole ont été définies ainsi que le rôle de chacun.

Nous tenons enfin à souligner l’importance des fondations, les dons et tout autre organisme pour le soutien de la recherche sur les maladies cardiovasculaires car elles sont les maladies les plus fréquentes, véritables  problèmes de santé public, qui nous concernent tous et contre lesquelles il faut lutter.

A bientôt pour de nouvelles informations sur l’étude EVAPERF POLLUTION. 

Afficher la carte des projets "Coeur et Pollution" en France

Cocaïne, cannabis, amphétamines et crise cardiaque

Le constat

La plupart des consommateurs de cannabis, de cocaïne ou d’amphétamines ne connaissent pas les effets cardiovasculaires associés à cette consommation.

Pourtant, ils sont réels mais leur caractère délétère est insuffisamment connu.

Sélectionné par le conseil scientifique de la Fondation Coeur & Recherche, le projet de recherche porté par le Pr Patrick Henry au nom du groupe de travail USIC (Urgences et Soins Intensifs Cardiologiques) de la Société française de cardiologie tente de faire la lumière sur cette problématique.

Le projet concerne l’usage des substances psycho-actives - en particulier le cannabis, la cocaïne et les amphétamines -, chez les patients admis en soins intensifs cardiovasculaires et leur influence sur le pronostic de ces patients.

Les objectifs 

- Corréler scientifiquement l’usage des drogues avec les accidents cardiovasculaires.

- Informer et éduquer le grand public sur les risques cardiovasculaires liés à la consommation de drogues (cocaïne, cannabis, amphétamines) 

- Prévenir ces risques par l’information/la prévention

Financement apporté par la Fondation Coeur & Recherche
150 000 euros

Mort subite : origine génétique et mécanismes

Origine génétique et mécanismes de la mort subite

Constat

Chaque année, en France, 40 000 personnes décèdent subitement d’un arrêt cardiaque non-récupéré. Dans la majorité des cas, il est en rapport avec un emballement subit, extrême et anarchique du rythme cardiaque : la fibrillation ventriculaire. Lorsque l’arrêt cardiaque est récupéré et que la personne survit, une cause est activement recherchée afin de mieux prévenir les récidives et identifier une éventuelle prédisposition génétique.

Les objectifs

- Améliorer la connaissance des causes des morts subites chez les sujets sains et particulièrement les sujets jeunes (à partir de 15 ans), pour améliorer la prévention.

- Si l’hypothèse est confirmée, suivre les familles des victimes de mort subite, afin de déterminer si ses membres sont porteurs du même gène et en assurer le suivi.

Financement apporté par la Fondation Coeur & Recherche
150 000 euros

 

Pollution atmosphérique et bruit : impacts sur le risque de récidive d’infarctus

Constat

Chaque année, dans le monde, 9 millions de décès sont dus à la pollution (source : revue scientifique médicale britannique The Lancet, octobre 2017). Selon le Pr Philippe Landrigan, co-président de la commission sur la pollution et santé de The Lancet : « La pollution est bien plus qu’un défi écologique, c’est une menace profonde et omniprésente qui plane sur de nombreuses dimensions de la santé et du bien-être.»

Objectif

- Améliorer la prévention des maladies cardio-vasculaires

Financement apporté par la Fondation Coeur & Recherche
150 000 euros

 

CHAth (Cœur et cancer)

Fréquence de l’hématopoïèse clonale chez les patients ayant fait un premier évènement cardio-vasculaire après 80 ans

Conséquences sur l’inflammation et le volume athéromateux

Ce projet de recherche est porté en collaboration avec 

  • Chloé James,  PU-PH Hématologie Biologique
  • Olivier Mansie, AHU  Diagnostic moléculaire des hémopathies

DCM-NR study (Cardiométabolisme)

Efficacy of Nicotinamide Riboside for the Treatment of Dilated Cardiomyopathy

Ce projet de recherche est porté en collaboration avec 

  • le Pr Albert Hagège, HEGP, Parie Descartes
  • le Dr Juliette Djadi-Prat, HEGP 
  • Mathias Mericskay, chercheur Inserm

GENET-IP-SCAD DISCO2 (Maladie coronaire de la femme jeune)

Exploration génétique et modélisation cellulaire dans la dissection coronaire spontanée, forme émergeante de l’infarctus du myocarde chez la femme jeune.

Dotation de 150.000 EUR

Projet porté en collaboration avec le Dr Nabila Bouatia-Naji (Responsable Scientifique)
INSERM U970 - Paris – Centre de recherche Cardiovasculaire

Webinaire cœur des femmes - 11 décembre 2020

La Fondation Coeur & Recherche a organisé le 11 décembre dernier un webinaire sur la dissection coronaire spontanée (SCAD), l’une des principales causes de l’infarctus du myocarde chez la femme jeune.

Le Pr Pascal Motreff et le Dr Nabila Bouatia-Naji ont présenté le projet de recherche GENET-IP-SCAD DISCO2 et deux patientes ont apporté leurs témoignages.

SUDEPSY (Prévention primaire des cardiopathies)

Mort subite, épilepsie, autisme et s’il y avait un lien ?

Ce projet est né du constat que le public jeune qui fait une mort subite à l’effort peut avoir dans un certain nombre de cas des troubles neuro- psycho-comportementaux ou de l’épilepsie associée.

L’idée : Y-a-t-il un mécanisme commun au niveau cardiaque et neuronal pour expliquer ces phénomènes ?

On va partir d’enfants ou d’adolescents qui ont fait une mort subite récupérée à l’effort et qui ont une anomalie neuro psycho-comportementale connue, antérieure, ou de l’épilepsie.

De quelle manière fait-on la recherche pour trouver le lien entre la mort subite et l’épilepsie, l’autisme et le trouble dys ?

L’objectif est de trouver des anomalies communes qui peuvent expliquer les anomalies électriques qui pourraient être à l’origine à la fois de la mort subite et à la fois des troubles neuro-psycho-comportementaux.

Etape 1 : On prélève des progéniteurs de cellules souches circulantes, qu’on va en laboratoire, transformer en neurones et en cardiomyocytes. Puis on observe sur ces deux types de cellules, s’il existe des anomalies communes.

Etape 2 : On corrige l’anomalie génétique connue et découverte.

Une fois qu’on a corrigé totalement ces anomalies ;

Etape 3 : On voit si certains médicaments connus ou d’autres en développement peuvent corriger ces anomalies au niveau cardiaque et neuronal.

Ce projet soutenu par la Fondation Cœur & Recherche s’adresse à une population d’enfants, d’adolescents ou d’adultes jeunes qui a une maladie génétique.

Cette maladie va être responsable de troubles du rythme cardiaque graves, pouvant exposer à un risque de mort subite à l’effort, (activités sportives), qui peut être associée à des anomalies neuro-psycho-comportementales (type : trouble dys, autisme et certaines formes rares d’épilepsies).

Le but est de trouver des traitements connus ou en développement pour ces deux pathologies.

Ce projet a reçu une dotation de 100.000 €

IMMUNO-MYOC - Coeur & cancer

L'immunothérapie est un traitement récent et très efficace contre de nombreux cancers. Ce traitement, administré par des perfusions, permet de stimuler les défenses immunitaires des patients pour qu'elles détruisent les cellules cancéreuses. Cependant, il peut arriver que les défenses immunitaires puissent aussi s'attaquer à des organes sains et ainsi provoquer des effets indésirables parfois graves. Le cœur peut être touché par cet effet indésirable ; on parle alors de myocardite immuno-médiée. Cette complication est rare mais peut entraîner le décès dans environ 40-50% des cas. Actuellement, on ne sait pas bien pourquoi certains patients développent cet effet indésirable et comment le traiter de façon efficace.

Notre projet a pour objectif de comprendre les mécanismes qui conduisent  à la survenue d'une myocardite immuno-médiée et de déterminer quels sont les facteurs de gravité. Pour cela, nous allons étudier l'effet des immunothérapies sur le cœur de patients traités pour un cancer grâce à des prélèvements sanguins et des examens d'imagerie cardiaque comme l'IRM. Parallèlement, nous analyserons les effets cardiovasculaires des immunothérapies sur des cellules prélevées chez les patients et sur des souris. Cela nous permettra de réaliser des explorations qui ne peuvent être effectuées directement chez l'homme pour mieux comprendre les mécanismes de cette toxicité.

En comprenant comment les immunothérapies peuvent créer une myocardite, nous pourrons développer des moyens de prévention et de traitement de cet effet indésirable. Ainsi, les patients pourront continuer de bénéficier des immunothérapies pour leur cancer avec moins de risque pour leur coeur.

RESOUDRE la mort subite du sportif

Au regard de ses bénéfices majeurs pour la santé, la pratique sportive doit toujours être encouragée. Mais parfois des accidents cardiovasculaires peuvent toucher des sportifs. Ces accidents révèlent une maladie cardiaque passée inaperçue. L’accident le plus dramatique est bien sûr la mort subite du sportif.

Après 35 ans, la cause de loin la plus fréquente (> 85% des cas) est l’infarctus du myocarde par obstruction brutale d’une artère coronaire (qui perfuse le cœur) par un caillot sanguin après rupture d’une plaque d’athérome (cholestérol) située dans la paroi du vaisseau.

Les sportifs jeunes, même s’ils sont moins touchés, ne sont pas épargnés, de nombreux événements qui ont concernés des sportifs de haut niveau nous l’ont malheureusement rappelé cette année. Les causes de morts subites liées au sport avant 35 ans sont beaucoup plus variées et pour la plupart génétiques. Et surtout ces maladies sont très souvent silencieuses et se révèlent par la mort subite. La problématique de ces causes génétiques est qu’elles peuvent concerner d’autres membres de la famille du sportif décédé et la crainte de la récidive potentielle d’une MS est très difficile à accepter pour sa famille. Il paraît donc d’une importance majeure de préciser la cause de la mort subite afin d’éviter d’autres accidents dans la fratrie du sportif concerné.

Pour essayer de détecter au mieux cette cause il convient de réaliser une autopsie complète associée à une analyse génétique à la recherche des maladies génétiques potentiellement concernées. Cette analyse génétique n’est actuellement pas systématiquement réalisée ce qui limite beaucoup les connaissances sur la mort subite du jeune sportif liée au sport.  

L’étude observationnelle nationale que nous nous proposons de réaliser en collaboration avec les meilleurs centres Français d’expertise de la mort subite sera basée sur la réalisation d’autopsies complètes avec analyse génétique systématique chez les sportifs de moins de 35 ans décédés. Elle durera deux ans et aura pour objectifs de préciser les causes des morts subites non traumatiques liées au sport et en cas de découverte d’une maladie génétique, d’améliorer la prévention pour les apparentés du sportif décédé. Ainsi la mort subite du sportif ne se limitera pas à une fin mais sera aussi un espoir pour éviter d’autres accidents dans sa famille. 

 

Faire un don pour soutenir le projet "Mort subite du sportif"

 

MICO - Cœur et Covid-19

La formation de caillots dans les artères ou les veines de patients atteints par la Covid-19 est très fréquente et constitue une des principales causes de décès.

Plusieurs facteurs contribuent à la souffrance de cellules des poumons, de la circulation sanguine ou de la paroi des vaisseaux. Ces cellules en souffrance libèrent dans la circulation sanguine des fragments de membrane : les microparticules. Ces microparticules sont impliquées dans de nombreuses maladies cardiovasculaires.

Des premiers résultats ont montré que des taux élevés de microparticules étaient retrouvés au cours de la Covid-19 notamment chez les patients présentant des lésions pulmonaires sévères ou une embolie pulmonaire.

L'objectif de l’étude MICO, projet lauréat 2020 de la Fondation Cœur & Recherche , est de comprendre les mécanismes par lesquels l'infection à COVID-19 peut favoriser les thromboses.

Les résultats de cette étude permettront de comprendre les mécanismes thrombotiques associés à la COVID-19 et de proposer une approche thérapeutique personnalisée.

I3P - Pour des stratégies de santé publique plus efficientes

Contexte:  Les maladies cardiovasculaires représentent l'un des plus lourds fardeaux en matière de santé en France avec plus de 1 200 000 hospitalisations et 140 000 décès par an. La plupart des facteurs de risque de ces maladies est accessible à la prévention (tabac, hypertension artérielle, cholestérol, diabète).

Objectif : l’objectif de ce projet est de pouvoir quantifier la part de ces maladies qui pourrait être évitée en modifiant la fréquence de ces facteurs de risque dans la population (alimentation saine, activité physique, vie sans tabac), ou leur prise en charge (stratégies médicamenteuses ou non).

Bénéfice de l’étude pour les patients : Ce type d'étude n'ayant pas encore été réalisé en France, nos résultats pourraient éclairer les décideurs quant aux stratégies de santé publique les plus efficientes. La population, et notamment les patients porteurs de facteurs de risque, pourront bénéficier de la mise en place de stratégies de prévention en vue de réduire le fardeau des maladies cardiovasculaires en France.

FAST-MI - Une collecte de données indispensable pour la recherche et le traitement de l'infarctus du myocarde

FAST-MI, un projet scientifique français d’exception et de portée mondiale :

Le projet FAST-MI est une base de données enrichie depuis 2005 reconnue internationalement pour sa qualité.

Elle est ouverte à tous les chercheurs de France et à l’international. Si les pouvoirs publics financent les personnels permanents, les labos, cette étude appelle à des ressources complémentaires qu’il faut financer faute de quoi le projet risque de s’arrêter.

Sa disparition aura des conséquences majeures pour tous ceux qui souffrent d’une maladie cardiaque.

La Fondation Cœur & Recherche, en partenariat avec la Société Française de Cardiologie, appelle à une levée de fonds urgente en 2022 pour apporter 1,5 million d’euros qui permettront de poursuivre la collecte de données.

 

Une aventure collective, un trésor pour les cardiologues, qui a permis de montrer entre autres :

  • l’augmentation inquiétante de la proportion de femmes jeunes parmi  celles ayant fait un infarctus (14% en 1995, presque 30% en 2015) et la persistance de certaines inégalités de prise en charge chez les femmes.
  • la mise au point et la validation de scores de risque chez les malades hospitalisés pour infarctus, utilisés au niveau international.
  • la sécurité d’emploi et l’efficacité de certains médicaments chez les patient(e)s les plus âgé(e)s.

 

FAST-MI en France :

  • 204 centres en France métropolitaine
  • Inclusion 1 à 2 mois à partir d'octobre 2015
  • 5291 patients au total
  • 3813 patients premier mois

 

FAST-MI, l'excellence de la recherche française

 

Téléchargements 

Echoronex - préservation du greffon du donneur

Montant de la dotation : 100 000€,
avec le soutien institutionnel d’Astrazeneca, 

 

ECHORONEX : La greffe est une méthode prometteuse pour sauver des vies, ECHORONEX offre une nouvelle perspective d’avenir.

ECHORONEX est un projet multicentrique porté par le Docteur Julien Guihaire (Hôpital Marie Lannelongue / groupe hospitalier Paris Saint-Joseph, sur la préservation du greffon du donneur lors de la transplantation cardiaque par les techniques de perfusion et son évaluation par l’imagerie.

Les enjeux de ce projet

Pour pallier l’insuffisance cardiaque la meilleure solution que nous connaissons est celle de la transplantation cardiaque. Or le nombre de cœurs disponibles est insuffisant en comparaison au nombre de patients qui ont besoin d’une greffe. Cela amène à prélever des cœurs qui présentent des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires, ce qui comporte un risque supplémentaire pour les patients.

Les objectifs de notre projet

Ce projet a pour mission de développer une nouvelle approche pour mieux évaluer les cœurs destinés à la transplantation cardiaque. Pour cela, l’équipe du projet ECHORONEX travaille sur la préservation du greffon cardiaque.

 

Quel impact pour les patients ?

Pour améliorer l’évaluation des cœurs prélevés des donneurs, l'équipe prévoit d’utiliser une machine de perfusion externe pour réaliser cette exploration avant la transplantation et ainsi assurer la qualité du greffon. A court terme, cela augmentera le nombre de greffons proposés à la transplantation tout en maintenant la sécurité pour la personne recevant la greffe.

 

Le porteur de projet :

  •        Julien Guihaire

L’équipe du projet de recherche

  •        Said Ghostine, praticien hospitalier, Hôpital Marie Lannelongue
  •        Martin Kloeckner, praticien hospitalier, Hôpital Marie Lannelongue
  •        André Vincentelli, professeur des universités, CHRU Lille
  •        Erwan Flecher, professeur des universités, CHU Rennes
  •        Radia Tamarat, chercheur, Institut de Radioprotection et Sûreté Nucléaire

 

 

Charact-Pet-MR - Imagerie cardiovasculaire

Mieux comprendre l’origine de l’inflammation et améliorer sa détection est un espoir pour trouver des meilleurs traitements chez les patients atteints de cardiomyopathies arythmogènes.

Ce projet est  donc à double enjeu, puisqu’il a pour ambition de prévenir la mort subite, mais aussi de trouver un
moyen de lutter contre l’insuffisance cardiaque.

Pourquoi ce projet ?

Les cardiomyopathies arythmogènes sont souvent de causes génétiques et peuvent entraîner des morts subites et de l’insuffisance cardiaque. Elles peuvent évoluer par poussée d’inflammation du muscle cardiaque, c’est ce qu’on appelle une myocardite. La mort subite survient principalement lors d’un effort intense, c’est pourquoi il peut être demandé de limiter les activités physiques, ce qui peut être contraignant pour la vie de tous les jours.

Pour connaître les impacts de la myocardite, nous étudions une nouvelle technique d’imagerie, la TEP-IRM, qui se constitue à la fois d’une IRM cardiaque et d’un TEP-scan permettant de mieux distinguer l’inflammation.

Quel impact pour les patients ?

En complément, des analyses de sang permettront d’étudier les causes de l’inflammation. Améliorer l’imagerie cardiovasculaire, faire avancer la façon dont on détecte les cardiomyopathies est un enjeu de taille puisqu’il s’agit de faire progresser les moyens disponibles pour les chercheurs, favoriser la précision des analyses et donc mieux traiter les pathologies cardiovasculaires.

L’équipe

  • Lara Marteau, chef de clinique assistant, CHU de Nantes
  • Caroline Hermont, Praticien hospitalier, CHU de Nantes
  • Aurélie Fantou, chef de clinique assistant, CHU de Nantes
  • Claire Toquet, maître de conférence des universités, CHU
  • de Nantes
  • Béatrice Guyomarch, chercheur, CHU de Nantes
  • Aurélie Thollet, chercheur, CHU de Nantes

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