Nos chercheurs

Pr Guillaume JONDEAU

Projet soutenu :

ModifMarfan

ModifMarfan vise à expliquer pourquoi la sévérité de l’atteinte par le syndrome de Marfan est variable d’une personne à l’autre alors que la cause est la même chez tous. Imaginons que l’organisme est un bâtiment composé de briques. La cause de la maladie de Marfan est la mutation du gène de la fibrilline, c’est-à-dire la modification de l’information nécessaire pour faire une des briques de l’organisme (une des protéines du corps). Ainsi, la même brique constitutive du bâtiment est anormale chez tous les patients, alors que le résultat global est très différent suivant les cas: certains patients nécessitent une chirurgie aortique précoce (dès 15 ans) pour éviter la rupture de l’aorte, le principal vaisseau de l’organisme, alors que d’autres n’ont jamais besoin de chirurgie et il peut même être difficile de montrer que l’aorte est différente d’une aorte normale chez certains patients de 70 Ans.

Il y a donc des facteurs autres que le facteur initial (la mutation causale), qui sont impliqués dans les conséquences de cette anomalie. Ce sont les facteurs modificateurs. Il y en a de plusieurs types :

  • Les facteurs externes, sur lesquels on peut jouer. Par exemple, la pression artérielle qui tend à favoriser la dilatation du vaisseau. On peut la maintenir basse par des médicaments, et éviter de l’élever brusquement en évitant certains sports violents. Ce sont les facteurs sur lesquels agissent les médecins actuellement.
  • Les facteurs génétiques, autres que la mutation causale : une modification d’un autre gène peut modifier les conséquences de la modification d’un premier gène. Par exemple si la modification de la brique par la maladie (mutation causale) entraine une augmentation du poids de la brique, la conséquence pour la construction de l’édifice ne sera pas identique si le système qui transporte la brique au bon endroit est capable de transporter la brique plus lourde sans problème, ou y arrive mais plus lentement, ou n’y arrive pas du tout. Le système de transport, dans notre exemple, est un système indépendant, mais aussi génétiquement déterminé, pour lequel d’autres gènes que le gène causant la pathologie sont mis en jeu. L’efficacité du système de transport va ainsi déterminer les conséquences de la modification de la brique. Ce système de transport n’est pas absolument identique chez tout le monde. Certes, les gènes impliqués dans le système de transport sont les mêmes chez tous, certes ces gènes permettent de faire le travail chez tous (autrement nous n’existerions pas), mais ils sont plus ou moins efficaces selon les gens (ils sont soumis à la même variabilité que les gènes qui déterminent la taille, la couleur des yeux, etc…).

Le but de notre travail est de déterminer quels sont les gènes qui participent à la sévérité du syndrome de Marfan, sachant que le gène de la fibrilline, qui est responsable de la maladie, est anormal chez tous les patients (la même brique est anormale chez tous les patients). Reconnaitre les gènes en cause dans le « système de transport » pour reprendre notre exemple est très important :

  • Les reconnaitre devrait permettre de prévoir la sévérité de l’atteinte chez un individu (et donc d’améliorer le conseil génétique, d’adapter le suivi et l’agressivité de la thérapeutique).
  • Les reconnaitre permet de savoir comment influencer la sévérité du syndrome de Marfan : on peut favoriser les voies qui protègent et bloquer les voies qui aggravent. De nouvelles thérapeutiques peuvent en découler. Devraient en bénéficier une population beaucoup plus large que celle du seul syndrome de Marfan : ce syndrome est un modèle pour l’étude des pathologies de la paroi aortique, anévrysmes et dissections, touchant environ 3 personnes pour 1000. La dissection s’accompagne d’une mortalité de 50%, alors que les anévrysmes nécessitent une intervention chirurgicale cardiaque pour éviter la dissection.
  • Comprendre les facteurs modificateurs d’une pathologie génétique telle que l’aorte devrait faciliter la compréhension des facteurs modificateurs pour d’autres pathologies génétiques dominantes autosomiques, qui sont très nombreuses. Le syndrome de Marfan est un bon modèle d’étude de ces pathologies, car les signes sont présents assez tôt, ce qui indique que la part génétique de la variabilité est importante.